2021年9月期
通期決算説明会
2021年11月26日
クリングルファーマ株式会社
（東証マザーズ：4884）
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です。実際の結果は環境の変化などにより、将来の見通しと大きく異なる可能性が
あることにご留意ください。
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誘を目的としたものではありません。当社の有価証券への投資判断は、ご自身の判
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本日のアジェンダ
⚫ 会社概要
⚫ 2021年9月期 通期決算概況
2022年9月期 業績予想
⚫ 開発パイプラインの概要
– 脊髄損傷急性期
– 筋萎縮性側索硬化症（ALS）
– 声帯瘢痕
– 急性腎障害
⚫ 今後の成長戦略
⚫ 質疑応答
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会社概要
企業理念 クリングルファーマ株式会社
会社名
（証券コード：4884）
難治性疾患治療薬の研究開発を行い、難病に苦しむ
患者さんに対して画期的な治療手段を提供し、社会 2001年12月21日
に貢献すること 設立日 大阪大学・慶應義塾大学発創薬バイ
オベンチャー
代表者 安達 喜一
大阪府茨木市彩都あさぎ7丁目7-15
本社住所
彩都バイオインキュベータ207
HGFを医薬品とするための研究
事業概要
開発、製造、販売
再生創薬シーズ HGF
資本金 51百万円（2021年9月末時点）
国際一般名称
Oremepermin Alfa 役員数 取締役6名、監査役3名
（オレメペルミン アルファ）
製品のイメージ (医療用医薬品)
従業員数 11名（2021年9月末時点）
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当社の特徴
レイトステージ再生創薬 HGF再生治療薬の
バイオベンチャー プラットフォーマー
⚫ 希少疾病を対象に自社開発を推進 ⚫ 組換えHGFタンパク質：ファースト・
イン・クラスの開発シーズ
⚫ レイトステージのパイプライン
– 脊髄損傷急性期 希少疾病用医薬品指定 ⚫ 医薬品としての製造・量産体制を確立
第Ⅲ相試験実施中
⚫ 多くの疾患への適応拡大による成長
– ALS 第Ⅱ相試験実施中 可能性
– 声帯瘢痕 第Ⅱ/Ⅲ相試験準備中 – 米国クラリス社への原薬供給により、
– 急性腎障害 第Ⅰ相試験終了 同社は神経栄養性角膜炎を対象に第
Ⅰ/Ⅱ相試験実施中
* 指定番号：(31薬)第442号
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HGF（肝細胞増殖因子） ～難治性疾患の再生治療薬～
⚫ 日本で発見された、からだの中に存在するタンパク質
⚫ 692個のアミノ酸がつながる比較的大きな構造
⚫ 複雑な構造 (クリングル構造と言う：社名の由来) 、19個の分子内架橋
⚫ マルチな生物学的機能
⚫ 組織・臓器を ｢保護｣、｢再生｣、｢修復｣
増殖因子 細胞増殖 細胞保護 遊走促進 軸索形成促進
結合 HGF
受容体
c-Met
増殖などの生物活性
抗線維化 器官形成 血管新生促進
細胞
シグナル伝達
遺伝子発現 タンパク質発現
核
（遺伝子）
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HGF再生治療薬のプラットフォーマー：HGFタンパク質の量産体制
⚫ 細胞を安定的に増殖させ、HGFを高発現させる培養工程
⚫ 不純物を取り除き、HGFの純度を高める精製工程
培養液
原
精製
薬
製 分離 品質試験
造 出荷
細胞 種培養 拡大培養 生産培養 原薬
⚫ HGFを長期間安定化させる製剤組成
⚫ 用途に応じた複数の製剤組成の特許を取得
製
剤
製 選別 品質試験
造 包装 出荷
原薬 充填 打栓 凍結乾燥 巻締 製剤
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HGF再生治療薬のプラットフォーマー：当社のビジネスモデル
一般的な新薬 非臨床試験 承認申請
基礎研究 第Ⅰ相試験 第Ⅱ相試験 第Ⅲ相試験 販売開始
開発プロセス 製造 許可
A 自社開発・販売モデル 当社の目指す最終形態、中長期的な収益の最大化を図る
ライセンスイン 自社開発 大学や製薬会社等との共同研究・委託開発等 製品販売
販売売上
B 導出・共同開発モデル 通常の創薬バイオベンチャーのモデル
ライセンスイン 自社開発 ライセンスアウト・共同開発 製品販売
当社の事業
製品販売によるロイヤリティ
契約一時金 マイルストーン
C 原薬供給モデル HGF再生治療薬のプラットフォーマーならではのモデル
供給先での検討 製薬会社等での開発・製品化、または共同開発 原薬販売
製品販売によるロイヤリティ
契約一時金
原薬供給による売上
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開発パイプラインの状況
⚫ 複数の対象疾患でHGFタンパク質の治験を推進
⚫ これまでは脊髄損傷急性期、ALSを対象とする開発にリソースを投下
⚫ 現在実施中の資金調達及びCiCLEにより、声帯瘢痕を対象とする後期臨床試験を開始予定
ビジネス 優先 臨床試験 申請
対象疾患 開発段階 販売
モデル 順位 第Ⅰ相 第Ⅱ相 第Ⅲ相 承認
第Ⅰ/Ⅱ相試験 (プラセボ対照二重盲検比較試験) 終了、 2022年後半
脊髄損傷
A+B １ POC取得済み、希少疾病用医薬品指定取得済み、 終了 実施中 終了予定
急性期
第Ⅲ相試験実施中
第Ⅱ相試験 (プラセボ対照二重盲検比較試験) 実施中 2022年前半
B ２ ALS (医師主導治験) 終了 実施中 終了予定
症例組入れ終了、投与期間継続中
第Ⅰ/Ⅱ相試験 (オープンラベル用量漸増試験) 終了 2022年後半
A+B ３ 声帯瘢痕 (医師主導治験) 終了 計画中 開始予定
第Ⅱ/Ⅲ相試験計画中
第Ⅰa、Ⅰb相試験 (オープンラベル用量漸増試験)
急性 パートナー
B ４
腎障害
終了、安全性、薬物動態確認済み 終了
探索中
パートナー探索中
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ビジネスモデル A+B：脊髄損傷急性期 薬事承認後のサプライチェーン
製品供給収入*
マイルストーン収入**
ロイヤリティ収入*** プロモーション
製造販売元 販売元 卸売・流通 救急病院
当社 丸石製薬 (株) 東邦HD (株)
救急病院
救急病院
丸石製薬(株) 東邦ホールディングス (株)
⚫ 周術期・急性期医療の ⚫ 国内大手医薬品卸
スペシャリティーファーマ ⚫ ｢正確｣｢迅速｣｢安心｣
⚫ 国内の麻酔薬トップシェア な物流ネットワーク
⚫ 全国の救急病院にアクセス
* 薬価に一定率を乗じた単価で販売
** 開発マイルストーン収入 (製造販売承認申請時、薬価収載時 (先駆的医薬品指定制度の対象品目に指定された場合は一部を先行して受領) 及び適応追加承認時)、
販売マイルストーン収入 (売上が年間で一定額を達成した時)
*** 販売開始後、年間売上に一定の料率を掛けた金額
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ビジネスモデル C：クラリス社への原薬供給による眼科領域での開発
米国ハーバード大学のグループが眼科 クラリス･バイオセラピューティクス社
疾患動物モデルでの治療効果を確認 設立 当社にコンタクト
傷害 ⚫ License and Supply Agreement
角膜 (2020年4月13日発効)
免疫細胞
⚫ 当社はクラリス社に、HGF原薬の情報、原薬
IL-1β
TNFα
TGF-β
供給を眼科領域に限定して独占的に許諾
増殖活性化
⚫ 当社は、クラリス社の開発品目に関する日本
におけるライセンス契約の優先交渉権を保有
角膜実質細胞
HGF
TGF-β
分化 間葉系
幹細胞 ⚫ 2021年5月 クラリス社がIND申請
米国において神経栄養性角膜炎を対象とする
第Ⅰ/Ⅱ相試験の新薬治験開始申請
筋線維芽細胞 ⚫ 2021年8月 第Ⅰ/Ⅱ相試験の第一例目投与
（角膜透明性の喪失） これを起点として、当社はクラリス社より毎
年定額の技術アクセスフィーを受領
Mittal et al, Stem Cell Reports 2016.
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患者数と市場規模
患者数*1 HGFタンパク質製剤
対象疾患 競合品
日本 全世界*2 市場規模*3
ステミラック、 国内： ～100億円
脊髄損傷
5,000人 60,000人 細胞治療など
急性期 海外： ～500億円
※HGFと併用可能
神経系疾患
リルゾール、 国内： ～200億円
ALS 9,800人 85,000人 エダラボンなど
※HGFと併用可能
海外：～1,000億円
喉頭形成術など 国内： ～50億円
線維化疾患 声帯瘢痕 12,000人 100,000人 (効果は限定的)
※薬剤治療はHGFのみ
海外： ～300億円
*1 出典: Medscape Reference HP、難病情報センター HP、The National Spinal Cord Injury Association HP、DATAMONITOR社レポート、内科学第10版、公表論文等、及び総務省統計局「世界人口の推移」
を基に当社推計
*2 高度治療が可能な先進国
*3 当社予測：想定する患者数、診断率、治療率、薬剤使用率、薬価から算出
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2021年9月期 通期決算概況
2022年9月期 業績予想
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2021年9月期のトピックス（重要な後発事象を含む）
年月 トピックス
2020年12月 東京証券取引所マザーズに上場（証券コード：4884）
2021年2月 脊髄損傷に対するHGF治療を応用した複合的研究に関する共同研究契約を締結
2021年3月 脊髄損傷急性期を対象とする第Ⅲ相試験の治験実施医療機関追加
2021年6月 社内体制の整備（信頼性保証部及び経営戦略室を新設）、臨時株主総会において減資の決議
2021年6月 脊髄損傷急性期の第Ⅰ/Ⅱ相試験に関する学会発表が Best Clinical Research Award を受賞
2021年8月 クラリス社による神経栄養性角膜炎を対象とする第Ⅰ/Ⅱ相試験の第一例目投与
2021年9月 KP-100の国際一般名称が決定：「Oremepermin Alfa」（オレメペルミン アルファ）
2021年10月 第三者割当てによる行使価額修正条項付新株予約権発行の決議
2021年11月 AMED CiCLE 事業に採択：課題名「組換え HGF タンパク質を用いた難治性線維症治療薬の開発」
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2021年9月期通期 経営成績の概況
損益計算書の推移 前年対比 （単位：百万円）
2020年９月期 2021年９月期 2021年９月期
増減
通期実績 通期実績 内容
⚫ クラリス社への原薬供給及び技術
売上 467 289 △177 アクセスフィー
⚫ 前期は費用化（研究開発費）済の原
売上原価 ― 71 71 薬を販売、当期より原価計算を開始
販売管理費 639 576 △63
⚫ 脊髄損傷及びALSの治験費用
研究開発費 489 398 △90
⚫ HGF製造開発に係る各種試験費用
営業損失 △171 △357 △186
営業外損益 55 58 2 ⚫ 補助金収入、上場関連費用
経常損失 △116 △299 △183
法人税等 1 1 ―
当期純損失 △117 △301 △183
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2021年9月期通期 経営成績の概況
通期業績予想との差異 （単位：百万円）
2021年９月期 2021年９月期 増減
2021年９月期
業績予想【A】 業績予想(修正) 主な増減理由
通期実績【B】 【B-A】
2020年12月28日 2021年8月13日
⚫ クラリス社へのHGF原薬供給量の
売上 206 277 289 83 増加
売上原価 44 73 71 27
販売管理費 1,198 592 576 △622 ⚫ 研究開発費の減少
⚫ HGF製造開発に関する試験の遅延
研究開発費 998 409 398 △599 及び試験項目のスリム化
営業損失 △1,037 △388 △357 679
脊髄損傷急性期での
承認申請スケジュール
営業外損益 21 59 58 36
には影響なし
経常損失 △1,015 △328 △299 716
法人税等 1 1 1 ―
当期純損失 △1,017 △330 △301 716
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2021年9月期通期 財政状態の概況
貸借対照表の概要 前期末対比 （単位：百万円）
2020年９月期 2021年９月期
増減 主な増減理由
期末 期末
流動資産 2,349 2,634 285 ⚫ 現預金及びたな卸資産の増加
⚫ 上場に伴う資金調達による増加
現預金 2,102 2,137 34
⚫ 研究開発費等の支出による減少
固定資産 1 1 ―
資産合計 2,350 2,635 285
流動負債 159 127 △32
固定負債 2 2 0
負債合計 161 129 △32
⚫ 上場に伴う新株発行による増加
純資産合計 2,188 2,506 317
⚫ 当期純損失の発生による減少
負債純資産合計 2,350 2,635 285
自己資本比率 93.1% 95.1%
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2021年9月期通期 キャッシュ・フローの概況
キャッシュ・フロー計算書の概要 前年対比 （単位：百万円）
2020年9月期 2021年9月期 2021年9月期
通期実績 通期実績 内容
⚫ 補助金の受取額87
営業活動による
キャッシュ・フロー
△146 △560 ⚫ 税引前当期純損失△299
⚫ 棚卸資産の増加額△268
投資活動による
キャッシュ・フロー
ー ー
財務活動による ⚫ 株式の発行による収入612
キャッシュ・フロー
2,082 595 ⚫ 上場関連費用△16
現金及び現金同等物の増減額 1,936 34
現金及び現金同等物の期首残高 166 2,102
現金及び現金同等物の期末残高 2,102 2,137
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2022年9月期 業績予想
損益計算書の概要 （単位：百万円）
2021年９月期 2022年９月期
増減 主な増減理由
通期実績 業績予想
⚫ クラリス社へのHGF原薬供給量及び技術
売上 289 355＊ 65 アクセスフィーの増加
売上原価 71 138 66
販売管理費 576 1,574 998 ⚫ 研究開発費の増加
⚫ 脊髄損傷及びALSの開発費用の増加
研究開発費 398 1,325 926 ⚫ 声帯瘢痕の開発費用を新たに計上
⚫ HGF製造開発に係る各種試験費用の増加
営業損失 △357 △1,357 △999
営業外損益 58 62 4
経常損失 △299 △1,295 △995
法人税等 1 1 ―
当期純損失 △301 △1,297 △995
* 新規提携に伴う契約一時金が発生する可能性がありますが、現時点では不確実であるため売上予想には含めておりません。
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2022年9月期 業績予想 －研究開発費の内訳－
（単位：百万円）
2021年9月期 2022年9月期 2022年9月期
通期実績 予想 内容
脊髄損傷急性期 153 250 ⚫ 第Ⅲ相試験費用
パイプ ⚫ 第Ⅱ相試験費用
ALS 71 97
ライン ⚫ 第Ⅱ相試験データ使用料
⚫ 第Ⅱ/Ⅲ相試験費用
声帯瘢痕 ー 151 ⚫ 治験薬の製造・市販製剤の開発
⚫ 製剤化のための試験及び原薬
HGF製造開発に係る各種試験 115 709 製造
⚫ 医薬開発部及び信頼性保証部
その他 57 116 の人件費等
研究開発費 合計 398 1,325
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資金調達 行使価額修正条項付新株予約権の発行
⚫ 本新株予約権は、声帯瘢痕を対象とした組換えヒトHGFタンパク質の医薬品開発について、開発加速を
目指すことを意図したものです。
⚫ 声帯瘢痕においてHGFタンパク質の製品化を実現できれば、声帯瘢痕のみならず他の線維化が原因とな
る慢性疾患への適応拡大の可能性につながります。
⚫ HGFの価値を最大化し、当社の企業価値の長期的な向上を図ります。
第10回新株予約権
割当日 2021年11月1日 (月)
新株予約権個数 10,000個
潜在株式数 (最大希薄化率) 1,000,000株 (2021年9月30日の発行済株式数に対し23.07%)
880,070,000円 (差引手取概算額)
想定調達額 (資金使途*) ① 声帯瘢痕を対象とした臨床開発費用 486,070,000円
② 声帯瘢痕用治験薬の製造と市販製剤の開発費用 394,000,000円
行使期間 2021年11月2日 (火) ～ 2023年11月1日 (水)
発行方法 バークレイズ・バンクに対する第三者割当
行使価額修正 行使請求の通知日の直前取引日終値の93%に相当する金額に修正
* 資金使途を変更し、調達額の一部又は全部をCiCLEの委託費総額に相当する担保に供する可能性があります。
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開発パイプラインの概要
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開発パイプライン
－脊髄損傷急性期－
疾患の特徴
⚫ 転倒・事故などで脊髄が損傷
– 新規罹患者*： 5,000人/年 (日本)、6万人/年 (全世界)
⚫ 運動神経・知覚神経の傷害
⚫ 損傷部位が脳に近いほど広範な麻痺
⚫ 薬剤・手術などによる根本的治療法はない
– ステミラック注 (ヒト (自己) 骨髄由来間葉系幹細胞) は亜急性期
– 鎮痛剤、抗炎症剤等の対症療法のみ
⚫ リハビリテーション： 長期入院可能な施設は少ない
⚫ 大きな医療経済効果 (患者及び介護者)
* 出典： 坂井宏旭ら「わが国における脊髄損傷の現状」(2010)、National Spinal Cord Injury Statistical Center, Facts and Figures at a Glance (2019) 及び総務省統計局「世界人口の推移」を基に当社推計
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脊髄損傷急性期にHGFに期待する治療効果
健康な状態 受傷直後 急性期 慢性期
神 神
経 外傷 経
伝 約4週間 伝
達 一次損傷 一次損傷
達 瘢痕
の の 空洞化
流 低
れ 二次 下
損傷
神経細胞 一次損傷 二次損傷 運動機能の低下
グリア細胞
直接損傷を受けた 一次損傷を受けた細胞か
細胞の死 ら神経毒性物質が放出さ
運動機能の発現 れ、周辺細胞が損傷
HGF投与
生存した神経細胞の
突起伸長を促進する
一次損傷 一次損傷 ことにより、新たな神経
伝達経路を形成、運
動機能の回復
細胞の保護により 運動機能の回復
二次損傷を抑制する
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脊髄損傷急性期 第Ⅰ/Ⅱ相試験の結果
プラセボ対照二重盲検比較試験（薬剤の有効性を確認するための最も厳格な試験方法）
HGF投与群：28症例 ／ プラセボ投与群：17症例
改良Frankel分類の経時的な推移
(部分集団解析 投与前Aの症例)
安全性について 大きな問題はなかった
17
16 AからC1へ
Number of subjects
有効性について 有効性の示唆を得た (POCが得られた）
15
の改善割合
Ｈ
14
13
26.7%
12
Ｇ 11
10
Ｆ 9
8
ASIA motor scoreの変化量 投
7
6
与
5
4
3
群 2
*
1
HGF投与群 0
15
ASIA motor scoreの変化量
At main 6 13 20 27 42 56 84 112 140 168 (Day)
プラセボ投与群 registration
*P<0.05 17
16
6.3%
Number of subjects
プ
15
10 14
13
ラ 12
11
セ 10
9
5 ボ 8
7 A → C1
投
6
5 A → B3
4 A → B2
与 3
2 A → B1
0 群 1
0
A → A
At main 6 13 20 27 42 56 84 112 140 168 (Day)
13 27 42 56 84 112 140 168 registration
(Days) Nagoshi et al, J Neurotrauma. 2020.
2019年9月 本試験結果を踏まえて、希少疾病用医薬品指定 (オーファン指定) を受けた
(日本のオーファン指定品目の上市確度は極めて高い*)
* 出典: 日本の希少疾病用医薬品の指定要件の現状に関する研究 医薬産業政策研究所リサーチペーパー・シリーズ No. 70 (2017)
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脊髄損傷急性期 第Ⅲ相試験（医薬品開発の最終段階） 組入れ
継続中
⚫ 試験デザイン： 多施設共同非ランダム化試験
⚫ 目標症例数： 25症例 (HGF投与群のみ)
⚫ 対象患者： 頚髄損傷 (AIS分類：A)、年齢：18～89歳
⚫ 用 法： 脊髄腔内投与 (週1回×5回) 、観察期間6ヵ月
⚫ 主要評価項目： 治験薬投与後6ヵ月のAISがC以上に改善した症例割合
⚫ 実施施設： 国内5ヶ所
2021年11月現在
暦年
2019年 2020年 2021年 2022年
第Ⅲ相試験（企業治験）
9月 7月 3月 後半
希少疾病用 第Ⅲ相試験 市販後の治療体 最終症例の 総括
医薬品指定 組入れ開始 制を踏まえ治験 経過観察 報告書
を取得 実施施設を追加 終了予定
治験実施施設
⚫ 総合せき損センター
⚫ 北海道せき損センター
⚫ 村山医療センター
⚫ 神戸赤十字病院
⚫ 愛仁会リハビリテーション病院
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脊髄損傷の主な競合品
企業情報 開発段階 地域 販売品・開発品 構造・モダリティ 対象疾患、投与方法
条件期限付き 自己骨髄間葉系幹 対象疾患：脊髄損傷亜急性期
ニプロ 日本 『ステミラック注』
承認 細胞 投与方法：点滴静注
KP-100IT 対象疾患：脊髄損傷急性期
当社 P3 日本
(rhHGF)
組換えヒトタンパク質
投与方法：脊髄腔内投与
ES135 対象疾患：脊髄損傷慢性期
Eusol Biotech P3 台湾 組換えヒトタンパク質
(rhFGF1) 投与方法：フィブリン糊と共に損傷部位に投与
対象疾患：脊髄損傷急性期
ABT-555
AbbVie P2 Global 抗RGMa抗体 投与方法：静脈内投与
(Elezanumab)
※USでオーファン及びファストトラック指定
対象疾患：脊髄損傷急性期
田辺三菱 P2 Global MT-3921 抗RGMa抗体 投与方法：静脈内投与
※USでファストトラック指定
生命科学 Muse細胞 対象疾患：脊髄損傷亜急性期
P2 日本 CL2020
インスティテュート (幹細胞) 投与方法：静脈内投与
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脊髄損傷治療に関するHGFタンパク質と細胞治療薬の比較
急性期 亜急性期 慢性期
大 （投与時期）
HGF 細胞
損
傷
範
囲
小 時間
受傷
HGFタンパク質 細胞治療薬
受傷後の使用 速やかに使用可 待機時間が必要
受診機関 全国の救急病院 限定的
費用 比較的安価 高価
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開発パイプライン
－ALS－
疾患の特徴
⚫ 運動神経の細胞死に起因する原因不明の疾患
⚫ 患者数*： 9,800人 (日本)、8.5万人 (全世界)
⚫ 3～5年以内に80%以上の患者が死亡**
⚫ 遺伝的な家族性ALSは10%程度**
⚫ 発症は30～80歳代 (ピークは65～69歳)**
⚫ 既存薬 (リルゾール、エダラボン) の効果は限定的
⚫ 大きな医療経済効果 (患者及び介護者)
* 出典： 平成30年度末現在 特定医療費 (指定難病) 受給者証所持者数、Arthur et al. Nat.Commun. (2016)
** 出典： 公益財団法人 難病医学研究財団/難病情報センター HP、一般社団法人 日本ALS協会 HP、サノフィ社 LIVE TODAY FOR TOMORROW HP
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ALSに対するHGFの作用
健康な状態 ALS初期 ALS進行
運動神経
⚫ 運動神経が作用して 運動神経の変性 全身の筋力低下
筋肉が収縮する
筋肉 筋力の低下 呼吸障害
⚫ 体を動かすことができる
HGF投与
HGFの作用機序
運動神経
の保護
✔ 運動神経
軸索伸展
の保護
✔ 筋肉の維持
✔ 運動機能の維持
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ALS 第Ⅱ相試験（医師主導治験） 組入れ終了
投与継続中
⚫ 試験デザイン： プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験
⚫ 目標症例数： 48症例 (HGF投与群：32症例、プラセボ群：16症例)
⚫ 対象患者： 20歳以上、70歳以下のALS患者 (重症度分類が1または2)
⚫ 用 法： 脊髄腔内にカテーテルを挿入し、皮下ポートを通じて治験薬を脊髄腔内に投与する
1回投与/2週、24週間 (二重盲検期)＋24週間（継続投与期）
⚫ 主要評価項目： 二重盲検期24週のALSFRS-Rスコア変化量の群間差
⚫ 実施施設： 東北大学病院、大阪大学医学部附属病院
2021年11月現在
暦年
2016年 2017年～2019年 2020年 2021年
第Ⅱ相試験（医師主導治験）
5月 11月 12月
第Ⅱ相試験 組入れ終了 最終症例の 総括
組入れ開始 継続投与期 報告書
終了予定
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ALSの主な競合品
企業情報 開発段階 地域 販売品・開発品 構造・モダリティ 対象疾患 、投与方法
サノフィ グルタミン酸拮抗剤 対象疾患：ALS
承認 Global リルゾール
(後発品多数） 低分子化合物 投与方法：経口投与
対象疾患：脳梗塞急性期、ALS
日、米等7か国
田辺三菱 承認 エダラボン フリーラジカル消去剤 投与方法：点滴静注
(欧州取下げ)
※エダラボンの経口混濁剤P3開発中
Amylyx 申請 カナダ AMX0035 肝・胆・消化機能改善剤、 対象疾患：ALS (アルツハイマーでP2)
(sodium phenylbutyrate
Pharmaceuticals P3 US/EU + taurursodiol)
尿素サイクル異常症治療薬 投与方法：経口投与
対象疾患：SOD1変異による家族性ALS
BIIB067 SOD1遺伝子のアンチセンス
Biogen P3 Global 投与方法：脊髄腔内投与
（Tofersen） 遺伝子治療
※主要評価項目は未達(2021.10.17)
AB19001 対象疾患：ALS
AB Science P3 US、ドイツ 経口キナーゼ阻害剤
(Masitinib) 投与方法：経口投与
慶應義塾大学 対象疾患：ALS (パーキンソン病治療薬)
P1/2a終了 日本 ロピニロール ドパミンD2受容体作動薬
ケイファーマ 投与方法：経口投与
KP-100IT 対象疾患：ALS
当社 P2 日本
(rhHGF)
組換えヒトタンパク質
投与方法：脊髄腔内投与
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開発パイプライン
－声帯瘢痕－ 声帯
（上からみた図）
喉頭
疾患の特徴
⚫ 1秒間に200～300回振動して発声 気道 食道
⚫ 表面は粘膜、内側は筋肉や靭帯からなる層構造
正
常
な
疾患の特徴 声
帯 発声時は振動する
⚫ 先天性、後天性 (炎症・外傷に起因) の慢性難治性疾患
⚫ 声帯粘膜の線維化により声帯が硬く変性し、発声が困難になる
⚫ 患者数*： 3,000～12,000人 (日本)、3～12万人 (全世界) 声
帯
⚫ 有効な治療法はない 瘢
声帯が硬くなり全て閉じない
痕
振動もしにくい
* 出典： 角田紘一：声帯溝症の診断治療の確立と標準化に向けたガイドラインの作成に関する研究．
平成21年度総括・分担研究報告書、厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業、及び総務省統計局「世界人口の推移」を基に当社推計
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発声障害の患者さんの声
｢おはよう｣ ｢ありがとう｣ ｢もしもし〇〇です｣
誰もが毎日のように言っている言葉。でも、私たちにはそれが上手く言えません。
伝えたいことがあっても、声が出ない・・・
一般社団法人SDCP発声障害患者会 だけど一番つらいのは、理解してもらえないこと。
リーフレットより転載 ｢声の病気｣ なんだと知っていただけるだけで 気持ちがラクになります。
そして、私たちの聞きにくい声に ほんの少し耳を傾けようとしていただけたら 本当にうれしいです。
※ ハイライトは当社による
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声帯瘢痕に対するHGFの作用機序
京都大学平野滋先生 (現京都府立医科大学耳鼻咽喉科教授) との共同研究により声帯瘢痕モデル動物での薬効を確認
HGF
⚫ 筋線維芽細胞の増殖抑制
⚫ ヒアルロン酸の産生促進
⚫ 筋線維芽細胞の細胞死誘導 線維化
⚫ エラスチンの産生促進
⚫ 細胞外マトリックスの分解
線維芽細胞 筋線維芽細胞
分化転換
⚫ 筋線維芽細胞の増殖
⚫ 細胞外マトリックスの産生
TGF-β
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声帯瘢痕 第Ⅰ/Ⅱ相試験の結果
VHI-10 (被験者による主観的評価) *P<0.05
第Ⅰ/Ⅱ相試験 安全性を確認し、有効性評価指標を探索 25
する試験
24 改善
LSMeam±SE
23
*
22
21
*
デザイン オープンラベル、用量漸増試験 (各群6例)
20
19 *
18
17
患者母集団 20歳以上、65歳以下の声帯瘢痕患者 16
15
投与前 4w 8w 12w 24w
1µg、3µg、10µg/片側声帯/回
用法用量
1回/週、計4回、両側声帯粘膜内局所投与 GRBAS (第三者による聴覚的評価) *P<0.05
6
改善
主要評価項目 安全性 ⇒ 良好であった
LSMeam±SE
5
有効性評価指標及び評価時期の探索 * *
4
*
副次評価項目 ⇒ 有効性指標として測定した5種類の評価項目
のうち3種類の評価項目について改善の傾向 3
*
がみられた 2
投与前 4w 8w 12w 24w
Vocal fold vibratory amplitude
(声帯の振動振幅の物理的な機能評価) *P<0.05
0.14
* * *
0.13
LSMeam±SE
0.12
*
0.11
0.10
0.09
0.08
投与方法： 0.07
0.06
喉頭注射針 (a) を用いて 0.05
0.04
改善
声帯局所に注射する (b) 投与前 4w 8w 12w 24w
Hirano et al, J Tissue Eng Regen Med. 2018.
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声帯瘢痕 今後の開発計画
声帯瘢痕を対象とした臨床開発
⚫ 第Ⅱ/Ⅲ相試験計画
– 試験デザイン： 多施設共同、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較試験
– 対象患者： 声帯瘢痕患者
– 用 法： 前相用量 (1､3､10 μg/片側声帯/回) をベースにPMDAと協議して決定
1回投与/週、計4回、両側声帯粘膜内局所投与
– 実施施設： 京都府立医科大学、他複数施設
※ 現時点での当社の計画案であり、当該試験の詳細はPMDAと協議の上、変更される可能性があります。
声帯瘢痕用治験薬の製造と市販製剤の開発
⚫ 市販用の少量製剤の検討
⚫ 市販スケールでの製造検討及び各種試験を実施
※ 声帯瘢痕に対する投与用量は神経系の疾患と比較して10分の1以下であり、声帯瘢痕の
臨床試験では、脊髄損傷急性期及びALSの臨床試験に使用されている製剤と同じものを
希釈して使用するものの、市販に向けては声帯瘢痕用の少量製剤が必要になります。
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開発パイプライン
－急性腎障害－
疾患の特徴
⚫ 原因： 腎虚血、腎炎、造影剤、手術、薬物など
⚫ 患者数*： 7.6万人 (日本)、76万人 (全世界)
⚫ 発症頻度**： 入院患者の5～7％、
ICU入室患者の20～25％
⚫ 死亡率**： 約50％ (ICU患者では70％)
⚫ 根本的な治療法はない
⚫ 対症療法： 食事療法 (低タンパク食、減塩、カリウム制限食)､
利尿薬、カリウムイオン交換樹脂、透析 など
* 出典： 内科学第10版 (2013)、 Medscape Reference HP (2018)、及び総務省統計局「世界人口の推移」を基に当社推計
** 出典： Medscape Reference HP (2018)、Liano et al. Kidney Int. (1998)
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HGFによる急性腎障害治療の根拠
⚫ 腎臓の損傷 ⚫ 尿細管の傷害 ⚫ 尿細管の修復
⚫ 血液供給不足 ⚫ 腎機能の急激な ⚫ 腎機能の回復
⚫ 尿路の閉塞、等 低下
腎臓
HGF
急性腎障害の発症とHGFの作用機序
尿細管
TNF-α, 細胞死抑制
IL-1β, IL-6
炎症性サイト
カインの産生
阻止
MCP-1等
白血球
尿細管上皮の
白血球の ケモカイン 増殖・再生
浸潤阻止 の発現抑制
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急性腎障害 第Ⅰa, Ⅰb相試験の結果
第Ⅰa､Ⅰb相試験 安全性と薬物動態を確認する試験
第Ⅰa相：オープンラベル、用量漸増試験
デザイン
第Ⅰb相：プラセボ対照二重盲検比較試験
患者母集団 18歳以上85歳以下の慢性腎不全患者
第Ｉa相：3用量 (各群3例)、静脈内単回投与
用法用量
第Ｉb相：2用量、1回/日、5回、静脈内反復投与
主要評価項目 安全性及び忍容性 ⇒ 重篤な副作用及び死亡例はなかった
副次評価項目 薬物動態の解析 ⇒ 単回投与で投与後速やかに消失し、反復投与で蓄積性はみられなかった
⚫ 当該試験において静脈内投与の安全性と薬物動態が確認された
⚫ 静脈内投与は最も全身性に被験薬が到達するため、安全性の問題が発生しやすい
⚫ 他の投与経路の開発を進める上で、全身暴露の安全性に関する重要な知見が得られた
⚫ 静脈内投与により様々な疾患への適応拡大が検討可能となった
第Ⅱ相試験は、大規模なプラセボ対照二重盲検比較試験となる見込み
であるため製薬企業のパートナーを得て実施する方針
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今後の成長戦略
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HGF再生治療薬の適応拡大の可能性
現在の臨床パイプライン
脊髄損傷（国内）
脊髄損傷（海外）
ALS（国内）
急性腎障害
ALS（海外） 声帯瘢痕
脳神経領域 線維化疾患
認知症 脳梗塞 肺線維症 肝硬変
パーキンソン病 ハンチントン病 慢性腎不全 心筋梗塞
難治性疾患
糖尿病性腎症 血管障害 腎移植
劇症肝炎 炎症性腸疾患 肝移植
喘息 角膜損傷 慢性閉塞性肺疾患
新規「再生治療薬」へ（新規市場開拓）
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線維化疾患への展開：グローバルの患者数
声帯瘢痕においてHGFタンパク質の製品化を実現できれば、声帯瘢痕
のみならず他の線維化が原因となる慢性疾患への適応拡大の可能性に
つながると考えております。
これらの線維化疾患は患者数も多く、莫大な市場規模が存在します。
慢性腎不全
8億人*2
心筋梗塞
1,600万人*2
肝硬変
肺線維症 300万人*2
声帯瘢痕
200万人*2
70万人*1
*1 日本の有病率を基に人口比で算出
*2 GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990–
2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet 2016; 388: 545-602.
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収益イメージ図
ハイブリッドビジネスモデル ＋ 適応拡大 ＋ 海外市場開拓
売 神経系の開発パイプライン（脊髄損傷急性期及び
上 ALS）に加え、線維化疾患の開発パイプラインとし
て声帯瘢痕の開発を推進することにより、長期的な
事業価値の最大化につながると考えております。
中長期的な 線維化疾患
成長力 医薬品販売
声帯瘢痕
ALS
現在
脊髄損傷急性期
ライセンス収入
原薬販売
時間
* イメージ図であり、本グラフどおりに進行することを保証するものではありません。
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クリングルファーマの成長戦略*
パイプライン 対象国 現在
第Ⅲ相終了 承認
2022年
日本
手持ち資金により、製造販売承認を得るための 2025年9月期以降は、恒常的な
開発・製造費用をカバー 製品売上により黒字化達成を目指す
脊髄損傷 第Ⅲ相終了 承認
急性期 米国
提携パートナーによる開発
承認
アジア
提携パートナーによる開発
第Ⅱ相終了 第Ⅲ相終了 承認
2022年
日本
手持ち資金により、 提携パートナーによる開発
ALS 第Ⅱ相の開発費用をカバー
第Ⅲ相終了 承認
欧米
提携パートナーによる開発
第Ⅱ/Ⅲ相開始 第Ⅱ/Ⅲ相終了 承認
声帯瘢痕 日本 2022年
現在実施中の資金調達及びCiCLEにより自社開発
第Ⅱ相終了
急性腎障害 米国
提携パートナーによる開発
第Ⅲ相終了 承認
眼科領域 米国
クラリス社による開発
* 全体として予定であり、本グラフどおりに進行することを保証するものではありません。
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クリングルファーマのビジョン
患者さんに新薬を、人々に笑顔を
企業理念
難治性疾患治療薬の研究開発を行い、難病に苦しむ患者さんに
対して画期的な治療手段を提供し、社会に貢献すること
⚫ 慶應義塾大学
再生創薬シーズ
⚫ 東北大学 HGF医薬品
⚫ 大阪大学 etc. HGF
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ご清聴ありがとうございました。
質疑応答に移らせていただきます。
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参考資料
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増殖因子とは
増殖因子（＝成長因子）
⚫ からだの中で特定の細胞の増殖を促すタンパク質
⚫ 増殖以外の機能をもつこともある
代表的な増殖因子
⚫ NGF: Nerve Growth Factor (神経成長因子)
⚫ EGF: Epidermal Growth Factor (上皮細胞増殖因子)
⚫ BMP: Bone Morphogenetic Protein (骨形成因子)
⚫ HGF: Hepatocyte Growth Factor (肝細胞増殖因子)
他、10種以上
医薬品化された増殖因子
⚫ bFGF (塩基性線維芽細胞増殖因子）
– 対象疾患：潰瘍、褥瘡、歯肉炎、鼓膜穿孔 (日本)
⚫ EGF (上皮細胞増殖因子）
– 対象疾患：潰瘍、脱毛症 (一部アジア)
⚫ PDGF (血小板由来増殖因子)
– 対象疾患：潰瘍 (米国)
HGFの特徴： 結合する受容体は１つ ⇒ 代替するものがない
(他の増殖因子は受容体が複数)
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脊髄損傷マーモセットモデルにおけるHGFの効果
HGFタンパク質を体内埋めこみ型のAlzet 脊髄腔への
浸透圧ポンプより脊髄腔内に4週間持続投与 カテーテル挿入
400μg / body / 4wks
0日 28日 84日
HGF投与
頚椎C5レベルで圧挫滅に
より脊髄損傷を引き起こす
HGF投与期間（4週間） * P<0.05, ** P<0.01
PBS投与 HGF投与
30
HGF投与群 **
* * **
n=6
25 * *
*
PBS投与群 *
Open field スコア
n=5
20
15
上肢、手掌
の機能回復
10
5
0
0 1 4 7 10 12 14 17 21 25 28 35 42 49 56 63
受傷後日数
Kitamura et al, PLoS ONE, 6: e27706 (2011).
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SOD1遺伝子改変ALSモデル（ラット）におけるHGFの効果
HGFタンパク質をポンプに
より脊髄腔内に持続投与 ALS発症時期 HGF投与期間中は
(115日目)から 死亡例なし
4週間HGF投与
100
HGF (200μg)
投与群
80
PBS投与群
運動神経の残存の様子
生存率 (％)
60
正常 ALS-PBS
40
20
0
125 130 135 140 145 150 155 160 165 170 175
ALS-HGF (40μg) ALS-HGF (200μg)
日 齢
HGF投与群で生存期間が約60％延長
Ishigaki et al, J Neuropathol Exp Neurol 66: 1037-1044, 2007.
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イヌ声帯瘢痕モデルにおけるHGFの効果
片側声帯の 声帯粘膜内に 試験物
粘膜層を切除 試験物を投与 ⚫ PBS (0.5mL)
観察 ⚫ full HGF (1mg/mL､0.5mL)
Day 0 4w 5w 6 months ⚫ dHGF (1mg/mL､0.5mL)
Normal PBS Full HGF dHGF
ヒアルロン酸
(アルシアンブルー染色)
コラーゲン
(エラスチカ・ワンギーソン
染色)
A. 発声閾値声門下圧 B. 声帯振動振幅 C. 声門間隙
* * *
16 * the ratio of NMWA
1.6 * 0.12
NGG (arbitrary unit)
(arbitrary unit)
PTP (cmH2O)
12 1.2 0.09
8 0.8 0.06
4 0.4 0.03
0 0 0
sham full HGF dHGF sham full HGF dHGF sham full HGF dHGF
Mizuta M et al, Laryngoscope 2014; 124:E81-E86
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腎虚血によるマウス急性腎障害モデルにおけるHGFの効果
Experimental model Distribution of proliferating cells
C57BL/
6 mice
0 1 2 3 4 5 6 (days)
Ischemia HGF (500 μg/kg) or saline (s.c)
(40 min)
reperfusion
analysis analysis analysis
急性
腎障害 血流 BrdU-labeling
BUN Tubular injury Proliferation
saline saline saline
160 5 16
HGF HGF HGF **
BrdU-labeled cells (%)
**p<0.01 *p<0.05 **p<0.01
Tubular injury score
140 4 **p<0.01
12
BUN (mg/dl)
120
3
60
* 8
2
40
** ** 4
20 1
0 0 0
Pre 2nd 4d 6d Pre 2nd 4d 6d Pre 2nd 4d
Ohnishi et al. Am J Physiol, 294: F326-F335, 2008
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特許リスト（用途、製剤） 2021年10月末時点
発明の名称 出願国 出願日 出願番号 権利化状況 特許番号
日本 2008/2/28 2009-501304 権利化 JP5419045
EP2116255
移行国（14カ国）：
欧州 2008/2/28 8721006.8 権利化 イギリス、フランス、ドイツ、スイス、
スペイン、ベルギー、オランダ、イタリア、
デンマーク、フィンランド、アイスランド、
ノルウェー、スウェーデン、ポルトガル
脊髄損傷治療薬剤 米国 2008/2/28 12/548881 権利化 US8518880
カナダ 2008/2/28 2675953 権利化 CA2675953
中国 2008/2/28 200880004651 権利化 ZL200880004651.0
韓国 2008/2/28 10-2009-7019957 権利化 10-1670677
香港 2008/2/28 10101945.2 権利化 HK1134445
日本 2015/8/27 2016-547358 権利化 JP6281992
米国 2015/8/27 15/507886 権利化 US1021385
神経疾患の治療に 米国 2015/8/27 16/235132 権利化 US10702582
適したHGF製剤 欧州 2015/8/27 15840062.2 特許査定 ―
カナダ 2015/8/27 2958342 権利化 CA2958342
韓国 2015/8/27 10-2017-7009589 権利化 10-1959916
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HGF関連創薬がグローバルで活発化
企業情報 開発品 構造・モダリティ 対象疾患 (開発段階)、投与方法
タンパク質 脊髄損傷急性期 (日本第Ⅲ相) －脊髄腔内投与
当社
KP-100 分子量：約8.5万 ALS (日本第Ⅱ相) －脊髄腔内投与
東証マザーズ上場 (組換えHGFタンパク質) 声帯瘢痕 (日本第Ⅱ相) －声帯内局所投与
時価総額：26億円 急性腎障害 (米国第Ⅰ相) －静脈内投与
遺伝子 慢性動脈閉塞症潰瘍 (日本承認済)
アンジェス ベペルミノゲン ヒトHGF遺伝子を含む 慢性動脈閉塞症安静時疼痛 (日本第Ⅲ相)
東証マザーズ上場 ペルプラスミド プラスミドDNA 慢性動脈閉塞症 (米国第Ⅱ相)
時価総額：698億円 (HGF遺伝子) 分子量：数百万
－筋肉内投与
遺伝子 有痛性糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性足部潰瘍 (ともに米国第Ⅲ相)、
Helixmith (韓国) Engensis ヒトHGF遺伝子 (2種類) ALS (米国第Ⅰ相)、虚血性心疾患、Charcot-Marino-Tooth病 (ともに
KOSDAQ上場 (VM202) を含むプラスミドDNA 韓国第Ⅰ相)
時価総額：750億円 (HGF遺伝子) 分子量：数百万
－筋肉内投与
低分子化合物 腎移植に伴う急性腎障害 (米国第Ⅲ相)
Angion (米国) ※特許公報より 分子量: 300～400
ANG-3777 ※主要評価項目は未達(2021.10.26)
NASDAQ上場 (HGFの類似作用) 心臓手術に伴う急性腎障害 (米国第Ⅱ相)
時価総額：142億円 －静脈内投与
低分子化合物
Athira Pharma (米国) ※参考: Dihexaの構造 分子量: 約500
ATH-1017 アルツハイマー病 (米国第Ⅱ/Ⅲ相)
NASDAQ上場 (HGFの増強作用) －皮下投与、経口投与
時価総額：622億円
タンパク質（抗体断片）
AgomAb (ベルギー) 分子量: 1.2～1.5万
AGMB-101 対象疾患非開示 (治験準備中)
未上場 (HGFの類似作用) －投与方法非開示
シリーズB：85億円調達 Nanobody
ラマ抗体
※ 時価総額は2021年11月19日時点
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HGF関連創薬シーズの比較
HGFタンパク質 HGF遺伝子 HGFアゴニスト
化合物、ペプチド、
モダリティ 組換えタンパク質 遺伝子 (プラスミドDNA)
抗体断片など
大きい
非常に大きい 低分子～中分子
分子量 (分子量：約8.5万)
(分子量：数百万) (分子量：数百～数万)
※抗体の分子量は約16万
HGF遺伝子を投与し、
HGFの類似作用、
作用機序 単独で作用可、直接的 HGFタンパク質を体内
増強作用など
で作らせる
製造コスト 比較的高価 比較的安価 比較的安価
⚫ HGFのマルチな活性を全て ⚫ 1回の投与で持続的にHGF
発揮する ⚫ HGFのマルチな活性をフル
を作る
に発揮できているか不明
⚫ 投与直後から作用する ⚫ 投与後、HGFタンパク質が
特徴 ⚫ オフターゲット効果の有無
⚫ 投与量の調整が可能 作られるまで時間が必要
が不明
⚫ これまでの臨床試験で重篤 ⚫ HGFタンパク質の量は調整
な副作用がない できない
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用語解説（1/2）
ページ 用 語 意味・内容
少数の健常人を対象に、安全性（人体に副作用は無いか）・薬物動態（被験薬が体にどのように吸
5 第Ⅰ相試験 収・分布・代謝・排泄されていくか）を確認する試験。希少疾病においては、患者を対象に第Ⅰ相
試験と第Ⅱ相試験をあわせて第Ⅰ/Ⅱ相試験として行うこともある。
比較的少数の患者に対して第Ⅰ相試験で安全性が確認された用量の範囲で被験薬が投与され、安全
5 第Ⅱ相試験
性、有効性、用法、用量を探索する試験。
多数の患者に対して被験薬を投与し、第Ⅱ相試験の結果で得られた有効性、用法、用量を検証する
5 第Ⅲ相試験
試験。
5 希少疾病用医薬品 患者数が少なく（日本においては5万人未満）、治療法が確立していない難病に対する医薬品のこと。
医薬品のうち、新規性や有用性が高かったり、これまでの治療体系を大きく変えたりするような画
5 ファースト・イン・クラス 期的な医薬品のこと。これまでに無かった化学構造や治療コンセプトであることが多く、一般に開
発難易度は高い。
新薬候補物質の有用性・効果が、患者を対象とする臨床試験によって確認され、治療薬になり得る
9 POC
という仮説（コンセプト）が実証されること。
9 非盲検/オープンラベル 医師及び患者の両方がどのような治療を受けているかがわかっている状態で行う試験。
色、重さ、味及び匂いなど物理的特性を可能な限り被験薬（治験実施の目的となる、開発中の未承
9 プラセボ
認有効成分を含む製剤）に似せ、かつ薬効成分を含まない「偽薬」のこと。
医師及び患者の両者がプラセボか被験薬かがわからない状態で行う試験。試験終了後に開鍵し、被
9 二重盲検比較試験
験薬投与群とプラセボ群の間で有効性や安全性を比較する。
9 用量漸増試験 被験薬の用量を段階的に増やして投与する試験。
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用語解説（2/2）
ページ 用 語 意味・内容
四肢麻痺の機能障害を5段階に分類したFrankel分類を、さらに予後の違いから細分化したもの。
25 改良Frankel分類
完全麻痺のＡから正常のＥまで11段階に分類される。
米国脊髄障害学会による運動機能を評価する指標で、上肢（50点）と下肢（50点）の運動機能スコ
25 ASIA motor Score アの合計（100点）で構成される。脊髄の各部位に関連した主要筋肉が動くかどうかを点数化した
もの。実施が容易で再現性が高いこと等を理由に広く普及している脊髄損傷急性期の評価項目。
ASIA impairment scale、米国脊髄障害学会が定めた脊髄損傷の機能障害尺度。最も重度のA（完全
26 AIS
麻痺）から正常のEまで5段階に分類される。
ALS重症度 厚生労働省特定疾患研究調査において定められたALSの重症度。軽度の1から重度の5まで5段階に分
31
分類 類される。
31 ALSFRS-Rスコア ALS患者の日常生活活動を見るもので、12項目の動作について各々0～5の5段階で点数化するもの。
11 Transforming Growth Factor-β、当初、線維芽細胞の形質転換を促進する因子として発見された生
TGF-β
35 体内タンパク質。組織の線維化を促進する因子としても知られる。
56 アゴニスト 受容体に作用し、生物活性を示すもの。
オフターゲット
56 本来の目的ではない作用や効果。
効果
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