成長可能性に関する説明資料
2020年12月
クリングルファーマ株式会社
（証券コード：4884）
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将来の見通しに関する注意事項
本資料には、将来の見通しに関する記述が含まれています。これらの
記述は、当該記述を作成した時点における情報に基づいて作成された
ものです。さらに、こうした記述は、将来の結果を保証するものでは
なく、リスクや不確実性を内包するものです。実際の結果は環境の変
化などにより、将来の見通しと大きく異なる可能性があることにご留
意ください。
上記の実際の結果に影響を与える要因としては、国内外の経済情勢や
当社の関連する業界動向等が含まれますが、これらに限られるもので
はありません。
今後、新しい情報・将来の出来事等があった場合において、当社は、
本資料に含まれる将来に関するいかなる情報についても、更新・改訂
を行う義務を負うものではありません。
また、本資料に含まれる当社以外に関する情報は、公開情報等から引
用したものであり、かかる情報の正確性、適切性等について当社はこ
れを保証するものではありません。
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目次
会社概要
– マネジメントチーム
– 当社の特徴
– 再生創薬シーズ：HGF（肝細胞増殖因子）
– ビジネスモデル
開発パイプラインの概要 ビジネスモデル (P12)
脊髄損傷急性期 A＋B
筋萎縮性側索硬化症（ALS） B
声帯瘢痕 A＋B
急性腎障害 B
成長可能性
– 知財戦略
– 適応拡大による成長戦略
クラリス社への原薬供給 C
– 当社のビジョン
Appendix
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会社概要
企業理念 会社名 クリングルファーマ株式会社
難治性疾患治療薬の研究開発を行い、 2001年12月21日
設立日
難病に苦しむ患者さんに対して画期的 大阪大学発創薬バイオベンチャー
な治療手段を提供し、社会に貢献する
こと 代表者 安達 喜一
大阪府茨木市彩都あさぎ7丁目7-15
本社住所
彩都バイオインキュベータ207
HGFを医薬品とするための研究
事業概要
開発、製造、販売
資本金 300百万円（2020年11月末時点）
再生創薬シーズ
HGF 役員数 取締役5名、監査役3名
従業員数 10名（2020年11月末時点）
製品のイメージ (医療用医薬品)
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沿革
年月 沿革
2001年12月 大阪市北区にクリングルファーマ㈱を設立
中村敏一氏（大阪大学名誉教授）より、HGFタンパク質の開発実施権の許諾を得て、開発を開始
2005年 5月
（開発コード：KP-100）
2007年 6月 HGFタンパク質原薬（医薬品グレード）を量産する製造方法を確立
2012年 4月 米国において、腎不全患者を対象とするHGFタンパク質の第Ⅰb相試験を終了
2015年 3月 日本において、ALS患者を対象としたHGFタンパク質の第Ⅰ相試験を終了
2016年11月 日本において、声帯瘢痕患者を対象としたHGFタンパク質の第Ⅰ/Ⅱ相試験（医師主導）を終了
2018年10月 日本において、脊髄損傷急性期患者を対象としたHGFタンパク質の第Ⅰ/Ⅱ相試験を終了
2019年 9月 厚生労働省が脊髄損傷急性期を対象とするHGFタンパク質を希少疾病用医薬品として指定
東邦ホールディングス㈱と資本業務提携（脊髄損傷急性期を対象とするHGFタンパク質の卸売流
2020年 3月
通体制を構築）
2020年 4月 米国クラリス・バイオセラピューティクス社とライセンス及び供給契約を締結
2020年 7月 日本において、脊髄損傷急性期患者を対象としたHGFタンパク質の第Ⅲ相試験を開始
2020年 8月 丸石製薬㈱と資本業務提携（脊髄損傷急性期を対象とするHGFタンパク質の販売体制を構築）
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マネジメントチーム
バイオベンチャーの経営を熟知した経験豊富なマネジメントチーム
代表取締役社長 安達 喜一 監査役 二宮 和人
Paradigm Genetics, Inc.、㈱三井物産戦略研究所バイオ ㈱クラレ、㈱エムズサイエンス
テクノロジーセンター、2004年4月より当社研究開発部 ㈱日本ステントテクノロジー
長、取締役副社長、取締役事業開発部長を歴任、2016年 アドバンテック研修センター㈱、2018年
12月より当社代表取締役社長 (現任） 12月より当社社外監査役 (現任)
取締役医薬開発部長 橋村 悦朗 監査役 本川 雅啓
大塚製薬㈱、アース製薬㈱ べリングポイント㈱、あずさ監査法人、
2016年11月より当社医薬開発部長兼品質保証部長 (現任)、2017年12 D&A総合会計事務所所長 (現任)、新月有限
月より取締役 (現任) 責任監査法人 (現任)、㈱テレノイドケア社
外監査役 (現任)、KOTAIバイオテクノロ
取締役経営管理部長 松浦 裕 ジーズ㈱社外取締役 (現任)、2018年12月
監査法人浩陽会計社、監査法人トーマツ、太陽ASG有限責任監査法人、 より当社社外監査役 (現任)
公認会計士松浦会計事務所、2017年10月より当社経営管理部長 (現任)、
2018年12月より取締役 (現任)
監査役 山口 要介
北浜法律事務所、㈱大阪証券取引所に出向、
取締役 友保 昌拓 岩谷・村本・山口法律事務所 (現任)、
雪印乳業㈱、中外製薬㈱、三菱UFJキャピタル㈱、㈱キノファーマ取締 iCureテクノロジー㈱社外監査役 (現任)、
役 (現任)、MyMetagenome㈱取締役 (現任)、アニコムキャピタル㈱取 ㈱MJE社外監査役 (現任)、akippa㈱社外監
締役 (現任)、㈱ジェナヘッドバイオ 社外取締役 (現任) 、フライミュー 査役 (現任)、2018年12月より当社社外監
ン㈱社外取締役 (現任)、2016年12月より当社取締役 (現任) 査役 (現任)
社外取締役 吉野 公一郎
日本オルガノン㈱、カルナバイオサイエンス㈱代表取締役社長 (現任)、
㈱メディネット社外取締役 (現任)、2018年12月より当社社外取締役
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業績推移及び株主構成
事業収益と経常損失 単位：百万円 株主構成（2020年11月末時点、上場前）
株式総数：4,132,700株
事業会社との提携により （うち、潜在株式数：485,000株）
売上計上し、赤字幅縮小 467
サイエンティフィック・ 社員
ファウンダー
+マネジメント 3%
10%
個人協力者
9%
48% VC
0 0 30%
事業会社+
法人協力先
▲64
▲116 製薬・メディカル関連企業の株主
上場企業 エムスリー株式会社
事業収益 帝人ファーマ株式会社
H.U.グループホールディングス株式会社
経常損失 東邦ホールディングス株式会社
▲301 CYBERDYNE株式会社
株式会社リプロセル
非上場企業 日本全薬工業株式会社
2018/9期 2019/9期 2020/9期 丸石製薬株式会社
ゼノアックリソース株式会社
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財務概要
(千円) 2018/9期 2019/9期 2020/9期
流動資産合計 565,897 250,837 2,349,211
現金及び預金 505,278 166,476 2,102,538
貸 固定資産合計 1,031 1,031 1,031
借 資産合計 566,928 251,868 2,350,242
対 負債合計 48,485 35,475 161,721
照
資本金 100,000 100,000 300,000
表 資本剰余金合計 764,042 764,042 2,654,002
利益剰余金合計 △345,599 △647,649 △765,481
株主資本合計 518,443 216,393 2,188,521
純資産合計 518,443 216,393 2,188,521
負債純資産合計 566,928 251,868 2,350,242
(千円) 2018/9期 2019/9期 2020/9期
事業収益 ― ― 467,616
事業費用合計 223,605 371,741 639,219
損 研究開発費 156,703 265,796 489,508
益 販売費及び一般管理費 66,902 105,945 149,710
計 営業損失 (△) △223,605 △371,741 △171,603
算 営業外収益合計 160,228 70,111 63,355
書 営業外費用合計 757 ― 8,093
経常損失 (△) △64,134 △301,630 △116,341
税引前当期純損失 (△) △64,134 △301,630 △116,341
法人税等合計 420 420 1,490
当期純損失 (△) △64,554 △302,050 △117,831
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当社の特徴
レイトステージ再生創薬バイオベンチャー
希少疾病を対象に自社開発を推進
脊髄損傷急性期パイプラインの事業化の見通し
– 第Ⅰ/Ⅱ相試験により有効性を示唆→希少疾病用医薬品指定＊を取得
– 第Ⅲ相試験実施中 (HGF投与群のみ、全25症例)
– サプライチェーン確立済み (丸石製薬㈱、東邦ホールディングス㈱)
HGF再生治療薬のプラットフォーマー
組換えHGFタンパク質：ファースト・イン・クラスの開発シーズ
医薬品としての製造・量産体制を確立
多くの疾患への適応拡大による成長可能性
– 米国クラリス社への原薬供給による眼科領域での開発
* 指定番号：(31薬)第442号
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HGF（肝細胞増殖因子） ～難治性疾患の再生治療薬～
日本で発見された、からだの中に存在するタンパク質
692個のアミノ酸がつながる比較的大きな構造
複雑な3次元構造 (クリングル構造と言う：社名の由来)
マルチな生物学的機能
組織・臓器を ｢保護｣、｢再生｣、｢修復｣
細胞増殖 細胞保護 遊走促進
増殖因子
結合 HGF
受容体 抗線維化 器官形成 血管新生促進
c-Met
細胞 増殖などの生物活性
シグナル発信
軸索形成促進
遺伝子発現
核 タンパク質発現
（遺伝子）
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HGF再生治療薬のプラットフォーマー：HGFタンパク質の量産体制
細胞を安定的に増殖させ、HGFを高発現させる培養工程
不純物を取り除き、HGFの純度を高める精製工程
原
薬 培養液
製 精製
造 品質試験
分離
出荷
細胞 種培養 拡大培養 生産培養 原薬
HGFを長期間安定化させる製剤組成
用途に応じた複数の製剤組成の特許を取得
製
剤
製
造 品質試験
選別
包装 出荷
原薬 充填 打栓 凍結乾燥 巻締 製剤
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HGF再生治療薬のプラットフォーマー：当社のビジネスモデル
一般的な
非臨床試験 承認申請
新薬開発 基礎研究 第Ⅰ相試験 第Ⅱ相試験 第Ⅲ相試験 販売開始
製造 許可
プロセス
A 自社開発・販売モデル 当社の目指す最終形態、中長期的な収益の最大化を図る
自社開発
ライセンスイン 製品販売
大学や製薬会社等との共同研究・委託開発等
販売売上
B 導出・共同開発モデル 通常の創薬バイオベンチャーのモデル
当社の ライセンスイン 自社開発 ライセンスアウト・共同開発 製品販売
事業
製品販売によるロイヤリティ
契約一時金 マイルストーン
C 原薬供給モデル HGF再生治療薬のプラットフォーマーならではのモデル
供給先での検討 製薬会社等での開発・製品化、または共同開発 原薬販売
製品販売によるロイヤリティ
契約一時金
原薬供給による売上
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ハイブリッドビジネスモデルの優位性
A 自社開発・販売モデル
Aを基本方針としつつ、B及びC
とハイブリッド化することにより､
当社の目指す最終形態
中長期的な収益の最大化を図る
長期的な売上拡大
承認 売
販売開始 上
B 導出・共同開発モデル
短期的、散発的な売上
契約
C 原薬供給モデル
時間
継続的な売上
契約
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目次
会社概要
– マネジメントチーム
– 当社の特徴
– 再生創薬シーズ：HGF（肝細胞増殖因子）
– ビジネスモデル
開発パイプラインの概要 ビジネスモデル (P12)
脊髄損傷急性期 A＋B
筋萎縮性側索硬化症（ALS） B
声帯瘢痕 A＋B
急性腎障害 B
成長可能性
– 知財戦略
– 適応拡大による成長戦略
クラリス社への原薬供給 C
– 当社のビジョン
Appendix
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開発パイプラインの概要
複数の対象疾患でHGFタンパク質の治験を推進
レイトステージのパイプライン（第Ⅲ相：1件、第Ⅱ相：2件）
最も開発ステージの進んでいる脊髄損傷急性期を対象とした医薬品開発に注力
し、自社で薬事承認を得ることにリソースを集約
優先 臨床試験 申請
対象疾患 開発段階 販売
順位 第Ⅰ相 第Ⅱ相 第Ⅲ相 承認
第Ⅰ/Ⅱ相試験（プラセボ対照二重盲検比較
脊髄損傷
１ 試験）終了、POC取得済み、希少疾病用 終了 実施中
急性期 医薬品指定取得済み、第Ⅲ相試験実施中
第Ⅱ相試験（プラセボ対照二重盲検比較試験）
２ ALS 実施中（医師主導治験） 終了 実施中
症例組入れ終了、投与期間継続中
第Ⅰ/Ⅱ相試験（オープンラベル用量漸増試験）
３ 声帯瘢痕 終了（医師主導治験） 終了 計画中
次相試験計画中
第Ⅰa、Ⅰb相試験（オープンラベル用量漸増
急性 パートナー
４ 試験）終了、安全性、薬物動態確認済み 終了
探索中
腎障害 パートナー探索中
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開発パイプライン
－脊髄損傷急性期－
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開発パイプライン：脊髄損傷急性期
疾患の特徴
転倒・事故などで脊髄が損傷
– 新規罹患者*： 5,000人/年 (日本)、6万人/年 (全世界)
運動神経・知覚神経の傷害
損傷部位が脳に近いほど広範な麻痺
薬剤・手術などによる根本的治療法はない
– ステミラック注 (ヒト（自己）骨髄由来間葉系幹細胞) は
亜急性期
– 鎮痛剤、抗炎症剤等の対症療法のみ
リハビリテーション： ⾧期入院可能な施設は少ない
大きな医療経済効果 (患者及び介護者)
開発の経緯
慶應義塾大学・大阪大学との共同研究により脊髄損傷モデル動物での薬効を確認
｢脊髄損傷治療薬剤｣ 特許を慶應義塾大学・大阪大学と共同出願、各国で権利化
以下の公的資金を活用し、脊髄損傷急性期に対する第Ⅰ/Ⅱ相試験を終了、第Ⅲ相試験を実施中
公的資金による支援
科学技術振興機構 ｢A-STEP 創薬開発｣ (2011～2014年度）
日本医療研究開発機構 (AMED) 医療分野研究成果展開事業 (2015～2016年度)
AMED 希少疾病用医薬品指定前実用化支援事業 (2016～2018年度)
医薬基盤･健康･栄養研究所 希少疾病用医薬品試験研究助成金 (2019年度～)
* 出典： 坂井宏旭ら「わが国における脊髄損傷の現状」(2010)、National Spinal Cord Injury Statistical Center, Facts and Figures at a Glance (2019)
及び総務省統計局「世界人口の推移」を基に当社推計
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脊髄損傷急性期にHGFに期待する治療効果
健康な状態 受傷直後 急性期 慢性期
神 神
経 外傷 経
伝 伝
達 達
の 約4週間 の 瘢痕
一次損傷 一次損傷
流 低 空洞化
れ 下
二次
損傷
神経細胞 一次損傷 二次損傷 運動機能の低下
グリア細胞 直接損傷を受けた 一次損傷を受けた細胞
細胞の死 から神経毒性物質が放
運動機能の発現 出され、周辺細胞が損
傷
HGF投与
生存した神経細胞の
突起伸長を促進する
一次損傷 一次損傷 ことにより、新たな神
経伝達経路を形成、
運動機能の回復
細胞の保護により 運動機能の回復
二次損傷を抑制する
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細胞治療との比較
急性期 亜急性期 慢性期
大 （投与時期）
HGF 細胞
損
傷
範
囲
小 時間
受傷
HGFタンパク質 細胞治療薬
受傷後の使用 速やかに使用可 待機時間が必要
受診機関 全国の救急病院 限定的
費用 比較的安価 高価
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脊髄損傷急性期 第Ⅰ/Ⅱ相試験の結果
プラセボ対照二重盲検比較試験（薬剤の有効性を確認するための最も厳格な試験方法）
HGF投与群：28症例 ／ プラセボ投与群：17症例
改良Frankel分類の経時的な推移
(部分集団解析 投与前Aの症例)
安全性について 大きな問題はなかった
AからC1へ
17
Ｈ
16
有効性の示唆を得た 15
有効性について の改善割合
Number of subjects
Ｇ
14
(POCが得られた）
13
26.7%
12
Ｆ 11
10
投 9
8
ASIA motor scoreの変化量 与 7
6
群
5
4
3
2
HGF投与群 * 1
15 プラセボ投与群
0
At main
registration
6 13 20 27 42 56 84 112 140 168 (Day)
ASIA motor scoreの変化量
*P<0.05
プ 17
16
6.3%
10 ラ
15
Number of subjects
14
セ
13
12
11
ボ 10
9
5 投 8
7 A → C1
与
6
5
A → B3
群
4 A → B2
3
2 A → B1
0 1 A→A
13 27 42 56 84 112 140 168 0
At main 6 13 20 27 42 56 84 112 140 168 (Day)
registration
(Days)
Nagoshi et al, J Neurotrauma. 2020.
2019年9月 本試験結果を踏まえて、希少疾病用医薬品指定 (オーファン指定)
を受けた (日本のオーファン指定品目の上市確度は極めて高い*)
* 出典: 日本の希少疾病用医薬品の指定要件の現状に関する研究 医薬産業政策研究所リサーチペーパー・シリーズ No. 70 (2017)
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脊髄損傷急性期 第Ⅲ相試験（医薬品開発の最終段階）
試験デザイン： 多施設共同非ランダム化試験
目標症例数： 25症例 (HGF投与群のみ)
対象患者： 頚髄損傷 (AIS分類：A)、年齢：18～89歳
用 法： 脊髄腔内投与 (週1回ｘ5回) 、観察期間６ヵ月
主要評価項目： 治験薬投与後６ヵ月のAISがC以上に改善した症例割合
実施施設： 国内3ヶ所
実施施設 AIS分類
(米国脊髄損傷学会による機能障害尺度)
治験調整医師
慶應義塾大学 整形外科 運動・知覚完全麻痺の最も重度な
A (完全) 症例
中村雅也 教授
施設2
北海道せき損センター B (不全)
(北海道美唄市)
自然回復
C (不全) 重症度
の頻度
施設3
D (不全)
村山医療センター
施設1
(東京都武蔵村山市)
総合せき損センター E (正常) 知覚・運動機能は正常
(福岡県飯塚市)
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脊髄損傷急性期 薬事承認後のサプライチェーン
製品供給収入*
マイルストーン収入**
ロイヤリティ収入*** プロモーション
製造販売元 販売元 卸売・流通 救急病院
当社 丸石製薬 (株) 東邦HD (株)
救急病院
救急病院
丸石製薬(株) 東邦ホールディングス (株)
周術期・急性期医療の 国内大手医薬品卸
スペシャリティーファーマ ｢正確｣｢迅速｣｢安心｣
国内の麻酔薬トップシェア な物流ネットワーク
全国の救急病院にアクセス
* 薬価に一定率を乗じた単価で販売
** 開発マイルストーン収入 (製造販売承認申請時、薬価収載時 (先駆的医薬品指定制度の対象品目に指定された場合は一部を先行して受領) 及び適応追加承認時)、
販売マイルストーン収入 (売上が年間で一定額を達成した時)
*** 販売開始後、年間売上に一定の料率を掛けた金額
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開発パイプライン
－ALS－
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開発パイプライン：ALS／筋萎縮性側索硬化症
疾患の特徴
運動神経の細胞死に起因する原因不明の疾患
患者数*： 9,800人 (日本)、8.5万人 (全世界)
3～5年以内に80%以上の患者が死亡**
遺伝的な家族性ALSは10%程度**
発症は30～80歳代 (ピークは65～69歳)**
既存薬 (リルゾール、エダラボン) の効果は限定的
大きな医療経済効果 (患者及び介護者)
開発の経緯
東北大学・大阪大学との共同研究によりALSモデル動物での薬効を確認
東北大学青木正志教授との共同研究により、ALSに対する第Ⅰ相試験 (企業治験) を終了、
第Ⅱ相試験 (医師主導治験) を実施中 (以下の公的資金を活用)
｢神経疾患の治療に適したHGF製剤｣ 特許を当社単独で出願、各国で権利化
公的資金による東北大学への支援 (当社は分担研究者として参画)
厚生労働省科学研究費補助金 難治性疾患克服研究事業 (2009～2014年度)
日本医療研究開発機構 (AMED)
難治性疾患実用化研究事業 (2015～2017年度、2018年度～)
* 出典： 平成30年度末現在 特定医療費 (指定難病) 受給者証所持者数、Arthur et al. Nat.Commun. (2016)
** 出典： 公益財団法人 難病医学研究財団/難病情報センター HP、一般社団法人 日本ALS協会 HP、サノフィ社 LIVE TODAY FOR TOMORROW HP
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ALSに対するHGFの作用
健康な状態 ALS初期 ALS進行
運動神経
運動神経が作用して 運動神経の変性 全身の筋力低下
筋肉が収縮する 筋力の低下 呼吸障害
筋肉 体を動かすことができる
HGF投与
HGFの作用機序
運動神経
の保護
軸索伸展 ✔ 運動神経
の保護
✔ 筋肉の維持
✔ 運動機能の維持
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ALS第Ⅰ相試験の結果及び第Ⅱ相試験
単回投与
第Ⅰ相試験 安全性と薬物動態を確認する試験
第1群 第2群 第3群
オープンラベル、用量漸増試験、単回投与3群、
デザイン 反復投与2群 (各群3例)
低用量 中用量 高用量
20歳以上、65歳未満のALS患者
患者母集団
発症後3年以内、ALS重症度分類が1または2の患者 3名 3名 3名
脊髄腔内にカテーテルを挿入し、皮下ポートを通じて
治験薬を脊髄腔内に投与した
第4群 第5群
用法用量 単回投与は0.2mg、0.6mg、2.0mgで実施した
反復投与 (1週ごとに5回投与) は、0.6mg、2.0mgの 中用量 高用量
2用量で実施した 5回投与 (週1回) 5回投与 (週1回)
主要評価項目 安全性及び忍容性 ⇒ いずれも良好であった
3名 3名
薬物動態の解析、抗体の産生の有無
副次評価項目 ⇒ 反復投与による蓄積性はなかった。血中への移行は 反復投与
ほとんどなかった。抗体の産生は認められなかった
Warita et al, J Clin Pharmacol. 2019.
第Ⅱ相試験 有効性 (POC) を確認する試験 主要評価項目のイメージ図
前観察期 二重盲検期
プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験
デザイン 12w 24w
(非盲検非対照継続投与期を含む) (医師主導)
20歳以上、70歳以下のALS患者
ALSFRS-Rスコア
除外
患者母集団 目標症例数：48症例 ALSFRS-R
変化量を比較
(HGF投与群：32症例、プラセボ群：16症例)
HGF
脊髄腔内にカテーテルを挿入し、皮下ポートを通じて
治験薬を脊髄腔内に投与する 除外
用法用量
2.0mg/回、1回/2週、24週間 (二重盲検期)＋継続投
与期がある場合は24週 (用法用量は同じ) プラセボ
主要評価項目 二重盲検期24週のALSFRS-Rスコア変化量の群間差
副次評価項目 長期投与における有効性及び安全性を確認する 症例組入れ 投与期間
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開発パイプライン
－声帯瘢痕－
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開発パイプライン：声帯瘢痕
声帯
1秒間に200～300回振動して発声 声帯瘢痕患者の声帯
表面は粘膜、内側は筋肉や靭帯からなる層構造 （上からみた図）
疾患の特徴 声帯
先天性、後天性 (炎症・外傷に起因)の慢性難治性疾患 気道 食道 声帯が硬くなり完全に
閉じない
声帯粘膜の線維化により声帯が硬く変性し、発声が困難になる (振動しにくく、声が
出しにくい)
患者数*： 3,000～12,000人 (日本)、3～12万人 (全世界)
有効な治療法はない
開発の経緯
京都大学平野滋先生 (現京都府立医科大学耳鼻咽喉科教授) との共同研究により声帯瘢痕
モデル動物での薬効を確認
京都大学・先端医療振興財団（現神戸医療産業都市推進機構）との共同開発により、声帯瘢痕に対
する第Ⅰ/Ⅱ相試験（医師主導治験) を終了 (以下の公的資金を活用)
公的資金による京都大学への支援 (当社は研究協力者として参画)
厚生労働省科学研究費補助金 医療技術実用化総合研究事業 (2013、2014年度)
日本医療研究開発機構 (AMED) 臨床研究・治験推進研究事業 (2015、2016年度)
* 出典： 角田紘一：声帯溝症の診断治療の確立と標準化に向けたガイドラインの作成に関する研究．平成21年度総括・分担研究報告書，厚生労働科学研究費
補助金難治性疾患克服研究事業、及び総務省統計局「世界人口の推移」を基に当社推計
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声帯瘢痕に対するHGFの作用機序
HGF
ヒアルロン酸の産生促進 筋線維芽細胞の増殖抑制
筋線維芽細胞の細胞死誘導 線維化
エラスチンの産生促進
細胞外マトリックスの分解
線維芽細胞 筋線維芽細胞
分化転換
筋線維芽細胞の増殖
細胞外マトリックスの産生
TGF-β
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声帯瘢痕 第Ⅰ/Ⅱ相試験の結果
VHI-10 (被験者による主観的評価)
第Ⅰ/Ⅱ相試験 安全性を確認し、有効性評価 改善
25
*P<0.05
指標を探索する試験 24
LSMeam±SE
23
*
22
21
デザイン オープンラベル、用量漸増試験 (各群6例) 20 *
19 *
患者母集団 20歳以上、65歳以下の声帯瘢痕患者 18
17
1µg、3µg、10µg/片側声帯/回 16
用法用量
1回/週、計4回、両側声帯粘膜内局所投与 15
投与前 4w 8w 12w 24w
主要評価項目 安全性 ⇒ 良好であった
有効性評価指標及び評価時期の探索
GRBAS (第三者による聴覚的評価)
副次評価項目
6
⇒ 有効性指標として測定した5種類の評価項目のうち *P<0.05 改善
3種類の評価項目について改善の傾向がみられた
LSMeam±SE
5
* *
4
*
3
*
2
投与前 4w 8w 12w 24w
Vocal fold vibratory amplitude
(声帯の振動振幅の物理的な機能評価)
0.14
* * *P<0.05
*
0.13
*
LSMeam±SE
0.12
0.11
投与方法： 0.10
0.09
喉頭注射針 (a) を用いて声帯局所に注射する (b) 0.08
0.07
0.06
0.05
0.04
改善
投与前 4w 8w 12w 24w
Hirano et al, J Tissue Eng Regen Med. 2018.
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開発パイプライン
－急性腎障害－
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開発パイプライン：急性腎障害
疾患の特徴
原因： 腎虚血、腎炎、造影剤、手術、薬物など
患者数*： 7.6万人 (日本)、76万人 (全世界)
発症頻度**： 入院患者の5～7％、ICU入室患者の20～25％
死亡率**： 約50％ (ICU患者では70％)
根本的な治療法はない
対症療法： 食事療法 (低タンパク食、減塩、カリウム制限食)、利尿薬、カリウムイオン交換樹脂、
透析 など
開発の経緯
大阪大学をはじめ、急性腎障害モデル動物での薬効に関する論文発表
米国Rogosin Institute (New York Presbyterian Hospitalに属する腎専門研究・診療機関) と、
急性腎障害を対象とする臨床試験を米国において共同で行うことに合意
傷害
尿細管の傷害
腎機能の急激な
低下
* 出典： 内科学第10版 (2013)、 Medscape Reference HP (2018)、及び総務省統計局「世界人口の推移」を基に当社推計
** 出典： Medscape Reference HP (2018)、Liano et al. Kidney Int. (1998)
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HGFによる急性腎障害治療の根拠
腎臓の損傷 尿細管の傷害 尿細管の修復
血液供給不足 腎機能の急激な 腎機能の回復
尿路の閉塞、等 低下
腎臓
HGF
急性腎障害の発症とHGFの作用機序
尿細管
TNF-α, 細胞死抑制
IL-1β, IL-6
炎症性サイト
カインの産生
阻止
MCP-1等
白血球
尿細管上皮の
白血球の ケモカイン 増殖・再生
浸潤阻止 の発現抑制
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急性腎障害 第Ⅰa, Ⅰb相試験の結果
第Ⅰa､Ⅰb相試験 安全性と薬物動態を確認する試験
第Ⅰa相：オープンラベル、用量漸増試験
デザイン
第Ⅰb相：プラセボ対照二重盲検比較試験
患者母集団 18歳以上85歳以下の慢性腎不全患者
第Ｉa相：3用量 (各群3例)、静脈内単回投与
用法用量
第Ｉb相：2用量、1回/日、5回、静脈内反復投与
主要評価項目 安全性及び忍容性 ⇒ 重篤な副作用及び死亡例はなかった
薬物動態の解析
副次評価項目
⇒ 単回投与で投与後速やかに消失し、反復投与で蓄積性はみられなかった
当該試験において静脈内投与の安全性と薬物動態が確認された
静脈内投与は最も全身性に被験薬が到達するため、安全性の問題が発生しやすい
他の投与経路の開発を進める上で、全身暴露の安全性に関する重要な知見が得られた
静脈内投与により様々な疾患への適応拡大が検討可能となった
第Ⅱ相試験は、大規模なプラセボ対照二重盲検比較試験となる見込み
であるため製薬企業のパートナーを得て実施する方針
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目次
会社概要
– マネジメントチーム
– 当社の特徴
– 再生創薬シーズ：HGF（肝細胞増殖因子）
– ビジネスモデル
開発パイプラインの概要 ビジネスモデル (P12)
脊髄損傷急性期 A＋B
筋萎縮性側索硬化症（ALS） B
声帯瘢痕 A＋B
急性腎障害 B
成長可能性
– 知財戦略
– 適応拡大による成長戦略
クラリス社への原薬供給 C
– 当社のビジョン
Appendix
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知財戦略
下記により多面的複合的に参入障壁を強化
参 入 障 壁
再生創薬シーズ
用途特許 HGF 先発権の確保
周辺特許の強化 ノウハウとして
(製剤特許など) の製造技術
オーファン指定
による排他力
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HGF再生治療薬の適応拡大の可能性
現在の臨床パイプライン
脊髄損傷（国内）
脊髄損傷（海外）
ALS（国内）
急性腎障害
ALS（海外） 声帯瘢痕
脳神経領域 線維化疾患
認知症 脳梗塞 肺線維症 肝硬変
パーキンソン病 ハンチントン病 慢性腎不全 心筋梗塞
難治性疾患
糖尿病性腎症 血管障害 腎移植
劇症肝炎 炎症性腸疾患 肝移植
喘息 角膜損傷 慢性閉塞性肺疾患
新規「再生治療薬」へ（新規市場開拓）
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クラリス社への原薬供給による眼科領域での開発
米国ハーバード大学のグループが眼科 クラリス･バイオセラピューティクス社
疾患動物モデルでの治療効果を確認 設立 当社にコンタクト
傷害
License and Supply Agreement
角膜 (2020年4月13日発効)
免疫細胞
IL-1β
当社はクラリス社に、HGF原薬の情報、
TNFα
TGF-β
原薬供給を眼科領域に限定して独占的
増殖活性化 に許諾
当社は対価として以下を収受
角膜実質細胞 – 契約一時金
HGF
TGF-β – 技術アクセスフィー収入
分化 間葉系
幹細胞 – クラリス社による開発（非臨床及び
臨床試験）に必要なHGF原薬を定額
の単価で販売
当社は、クラリスの開発品目に関する
筋線維芽細胞 日本におけるライセンス契約の優先交
（角膜透明性の喪失） 渉権を保有
Mittal et al, Stem Cell Reports 2016.
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クリングルファーマの成長戦略*
パイプライン 対象国 現在
第Ⅲ相終了 承認
2022年
日本
手持ち資金とIPO調達により、製造販売承認を得るための 2025年9月期以降は、恒常的な
開発・製造費用をカバー 製品売上により黒字化達成を目指す
脊髄損傷 第Ⅲ相終了 承認
急性期 米国
提携パートナーによる開発
承認
アジア
提携パートナーによる開発
第Ⅱ相終了 第Ⅲ相終了 承認
2022年
日本
手持ち資金により、 提携パートナーによる開発
ALS 第Ⅱ相の開発費用をカバー
第Ⅲ相終了 承認
欧米
提携パートナーによる開発
第Ⅲ相終了 承認
声帯瘢痕 日本
補助金による自社開発
急性 第Ⅱ相終了
米国
腎障害 提携パートナーによる開発
第Ⅲ相終了 承認
眼科領域 米国
クラリス社による開発
* 全体として予定であり、本グラフどおりに進行することを保証するものではありません。
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売上予想のイメージ図*
ハイブリッドビジネスモデル ＋ 適応拡大 ＋ 海外市場開拓
売
上
中長期的な
成長力
海外販売
ALS等・適応拡大
医薬品 (脊髄損傷急性期) 販売
ライセンス収入
原薬販売
時間
* イメージ図であり、本グラフどおりに進行することを保証するものではありません。
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クリングルファーマのビジョン
患者さんに新薬を、人々に笑顔を
企業理念
難治性疾患治療薬の研究開発を行い、難病に苦しむ患者さんに
対して画期的な治療手段を提供し、社会に貢献すること
慶應義塾大学
再生創薬シーズ
東北大学 HGF医薬品
HGF
大阪大学 etc.
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Appendix
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増殖因子とは
増殖因子（＝成長因子）
からだの中で特定の細胞の増殖を促すタンパク質
増殖以外の機能をもつこともある
代表的な増殖因子
NGF: Nerve Growth Factor (神経成長因子)
EGF: Epidermal Growth Factor (上皮細胞増殖因子)
BMP: Bone Morphogenetic Protein (骨形成因子)
HGF: Hepatocyte Growth Factor (肝細胞増殖因子)
他、10種以上
医薬品化された増殖因子
bFGF (塩基性線維芽細胞増殖因子）
– 対象疾患：潰瘍、褥瘡、歯肉炎、鼓膜穿孔 (日本)
EGF (上皮細胞増殖因子）
– 対象疾患：潰瘍、脱毛症 (一部アジア)
PDGF (血小板由来増殖因子)
– 対象疾患：潰瘍 (米国)
HGFの特徴： 結合する受容体は１つ ⇒ 代替するものがない
(他の増殖因子は受容体が複数)
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脊髄損傷マーモセットモデルにおけるHGFの効果
HGFタンパク質を体内埋めこみ型のAlzet 脊髄腔への
浸透圧ポンプより脊髄腔内に4週間持続投与 カテーテル挿入
400μg / body / 4wks
0日 28日 84日
HGF投与
頚椎C5レベルで圧挫滅に
より脊髄損傷を引き起こす
HGF投与期間（4週間） * P<0.05, ** P<0.01
PBS投与 HGF投与
30
HGF投与群 **
n=6 * * **
25 * *
*
PBS投与群 *
Open field スコア
n=5
20
15
上肢、手掌
の機能回復
10
5
0
0 1 4 7 10 12 14 17 21 25 28 35 42 49 56 63
受傷後日数
Kitamura et al, PLoS ONE, 6: e27706 (2011).
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SOD1遺伝子改変ALSモデル（ラット）におけるHGFの効果
HGFタンパク質をポンプに
より脊髄腔内に持続投与 ALS発症時期 HGF投与期間中は
(115日目)から 死亡例なし
4週間HGF投与
100
HGF (200μg)
投与群
80
PBS投与群
運動神経の残存の様子
生存率 (％)
60
正常 ALS-PBS
40
20
0
ALS-HGF (40μg) ALS-HGF (200μg) 125 130 135 140 145 150 155 160 165 170 175
日 齢
HGF投与群で生存期間が約60％延長
Ishigaki et al, J Neuropathol Exp Neurol 66: 1037-1044, 2007.
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イヌ声帯瘢痕モデルにおけるHGFの効果
片側声帯の 声帯粘膜内に 試験物
粘膜層を切除 試験物を投与 PBS (0.5mL)
観察 full HGF (1mg/mL､0.5mL)
Day 0 4w 5w 6 months dHGF (1mg/mL､0.5mL)
Normal PBS Full HGF dHGF
ヒアルロン酸
(アルシアンブルー染色)
コラーゲン
(エラスチカ・ワンギーソン
染色)
A. 発声閾値声門下圧 B. 声帯振動振幅 C. 声門間隙
* * *
16 * 1.6 * 0.12
the ratio of NMWA
NGG (arbitrary unit)
(arbitrary unit)
PTP (cmH2O)
12 1.2 0.09
8 0.8 0.06
4 0.4 0.03
0 0 0
sham full HGF dHGF sham full HGF dHGF sham full HGF dHGF
Mizuta M et al, Laryngoscope 2014; 124:E81-E86
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腎虚血によるマウス急性腎障害モデルにおけるHGFの効果
Experimental model Distribution of proliferating cells
C57BL/
6 mice
0 1 2 3 4 5 6 (days)
Ischemia HGF (500 μg/kg) or saline (s.c)
(40 min)
reperfusion
analysis analysis analysis
急性
腎障害 ˉ 血流 BrdU-labeling
BUN Tubular injury Proliferation
saline saline saline
160 5 16
HGF HGF HGF **
BrdU-labeled cells (%)
**p<0.01 *p<0.05 **p<0.01
Tubular injury score
140 4 **p<0.01
12
BUN (mg/dl)
120
3
60
* 8
2
40
** ** 4
20 1
0 0 0
Pre 2nd 4d 6d Pre 2nd 4d 6d Pre 2nd 4d
Ohnishi et al. Am J Physiol, 294: F326-F335, 2008
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特許リスト（用途、製剤） 2020年11月末時点
発明の名称 出願国 出願日 出願番号 権利化状況 特許番号
日本 2008/2/28 2009-501304 権利化 JP5419045
EP2116255
移行国（14カ国）：
イギリス、フランス、ドイツ、
欧州 2008/2/28 8721006.8 権利化 スイス、スペイン、ベルギー、
オランダ、イタリア、デンマーク、
フィンランド、アイスランド、
ノルウェー、スウェーデン、
脊髄損傷治療 ポルトガル
薬剤 米国 2008/2/28 12/548881 権利化 US8518880
カナダ 2008/2/28 2675953 権利化 CA2675953
中国 2008/2/28 200880004651 権利化 ZL200880004651.0
韓国 2008/2/28 10-2009-7019957 権利化 10-1670677
香港 2008/2/28 10101945.2 権利化 HK1134445
日本 2015/8/27 2016-547358 権利化 JP6281992
米国 2015/8/27 15/507886 権利化 US1021385
神経疾患の 米国 2015/8/27 16/235132 権利化 US10702582
治療に適した
HGF製剤 欧州 2015/8/27 15840062.2 審査係属中 -
カナダ 2015/8/27 2958342 権利化 CA2958342
韓国 2015/8/27 10-2017-7009589 権利化 10-1959916
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用語解説（1/2）
ページ 用語 意味・内容
少数の健常人を対象に、安全性（人体に副作用は無いか）・薬物動態（被験薬が体にどのよう
5 第Ⅰ相試験 に吸収・分布・代謝・排泄されていくか）を確認する試験。希少疾病においては、患者を対象
に第Ⅰ相試験と第Ⅱ相試験をあわせて第Ⅰ/Ⅱ相試験として行うこともある。
比較的少数の患者に対して第Ⅰ相試験で安全性が確認された用量の範囲で被験薬が投与され、
5 第Ⅱ相試験
安全性、有効性、用法、用量を探索する試験。
多数の患者に対して被験薬を投与し、第Ⅱ相試験の結果で得られた有効性、用法、用量を検証
5 第Ⅲ相試験
する試験。
患者数が少なく（日本においては5万人未満）、治療法が確立していない難病に対する医薬品
5 希少疾病用医薬品
のこと。
医薬品のうち、新規性や有用性が高かったり、これまでの治療体系を大きく変えたりするよう
ファースト・
9 な画期的な医薬品のこと。これまでに無かった化学構造や治療コンセプトであることが多く、
イン・クラス
一般に開発難易度は高い。
新薬候補物質の有用性・効果が、患者を対象とする臨床試験によって確認され、治療薬になり
15 POC
得るという仮説（コンセプト）が実証されること。
非盲検/
15 医師及び患者の両方がどのような治療を受けているかがわかっている状態で行う試験。
オープンラベル
色、重さ、味及び匂いなど物理的特性を可能な限り被験薬（治験実施の目的となる、開発中の
15 プラセボ
未承認有効成分を含む製剤）に似せ、かつ薬効成分を含まない「偽薬」のこと。
医師及び患者の両者がプラセボか被験薬かがわからない状態で行う試験。試験終了後に開鍵し、
15 二重盲検比較試験
被験薬投与群とプラセボ群の間で有効性や安全性を比較する。
15 用量漸増試験 被験薬の用量を段階的に増やして投与する試験。
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用語解説（2/2）
ページ 用語 意味・内容
四肢麻痺の機能障害を５段階に分類したFrankel分類を、さらに予後の違いから細分化したも
20 改良Frankel分類
の。完全麻痺のＡから正常のＥまで11段階に分類される。
米国脊髄障害学会による運動機能を評価する指標で、上肢（50点）と下肢（50点）の運動機能
ASIA motor スコアの合計（100点）で構成される。脊髄の各部位に関連した主要筋肉が動くかどうかを点
20
Score 数化したもの。実施が容易で再現性が高いこと等を理由に広く普及している脊髄損傷急性期の
評価項目。
ASIA impairment scale、米国脊髄障害学会が定めた脊髄損傷の機能障害尺度。最も重度のＡ
21 AIS
（完全麻痺）から正常のＥまで５段階に分類される。
ALS重症度 厚生労働省特定疾患研究調査において定められたALSの重症度。軽度の１から重度の５まで５
26
分類 段階に分類される。
ALSFRS-R ALS患者の日常生活活動を見るもので、12項目の動作について各々０～４の5段階で点数化す
26
スコア るもの。
Transforming Growth Factor-β、当初、線維芽細胞の形質転換を促進する因子として発見さ
29 TGF-β
れた生体内タンパク質。組織の線維化を促進する因子としても知られる。
日本では、新有効成分医薬品なら8年間の再審査期間が設けられ、この間は、同一成分の他社
36 先発権 品が承認されることはない。 これを先発権と称し、特許とは別の枠組みで独占が許される。な
お、希少疾病用医薬品指定を受けると再審査期間が10年間に延長される。
ヒトHGFには697個のアミノ酸からなる全長型HGF (Full HGF)と692個のアミノ酸からなる5
残基欠損型HGF (dHGF) が天然に存在し、両者はHGF mRNAの選択的スプライシングによっ
46 Full HGF, dHGF
て生成される。Full HGF及びdHGFの生物活性、物理化学的特性及び薬理学的特性はほぼ同等
である。
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