エーザイ ニューロロジー アップデート
3) カン研究所 EphA4 Project
シナプスの繋がりを保つことで
記憶情報の損失を防ぐ
1
将来見通しに関する注意事項
本資料中の目標数値はあくまで中期的戦略、めざす方向性、ビジョン等を示すものであり正式な業績予想ではありません。
正式な業績予想は東京証券取引所規則に基く年次決算短信での開示をご参照ください。
本発表において提供される資料ならびに情報は、いわゆる「見通し情報」（forward-looking statements）を含みます。
これらの文言は、現在における見込み、予測、リスクを伴う想定、実質的にこれらの文言とは異なる現実的な結論、
結果を招き得る不確実性に基くものです。
それらリスクや不確実性には、一般的な業界ならびに市場の状況、金利、通貨為替変動といった一般的な国内および国際的な
経済状況が含まれます。リスクや不確実性は、特に製品に関連した見通し情報に存在します。製品のリスク、不確実性には、
技術的進歩、特許の競合他社による獲得、臨床試験の完了、製品の安全性ならびに効果に関するクレームや懸念、規制機関に
よる審査期間や承認取得、国内外の保健関連改革、マネジドケア、健康管理コスト抑制への傾向、国内外の事業に影響を与える
政府の法規制など、新製品開発に付随する課題などが含まれますが、これらに限定されるものではありません。
また、承認済み製品に関しては、製造およびマーケティングのリスクがあり、需要を満たす製造能力を構築する能力を欠く状況、
原材料の入手困難、市場の受容が得られない場合などが含まれますが、これに限定されるものではありません。
新しい情報、将来の出来事もしくはその他の事項より、見通し情報に更新もしくは改正が望ましい場合であっても、
それを行う意図を有するものではなく、義務を負うものではありません。
当社の連結財務諸表は国際会計基準(IFRS)にて開示しています。
2
株式会社カン研究所
統合細胞生物学に立脚したバイオロジクス創薬
“統合細胞生物学”による自社発／新たな創薬コンセプト
独自性の高い“抗体／核酸創薬技術”の開発
知的クラスターである神戸医療産業都市に位置し、
小組織ならではのフットワークを生かした積極的な“社外連携”
カン研究所＠神戸
Fractalkineコンセプト 独自 社外連携（AMED*1-CiCLE*2） 代表
Tanaka Y et.al.
Mod Rheumatol
特定の免疫細胞の 2018 他 新規の核酸合成とデリバリー
組織移行に必須 技術を用いた核酸創薬研究
中和抗体E6011の開発 AMEDの支援を受け、
大阪大学薬学部、
フェーズⅡ試験（RA）、非臨床試験（神経）
国立がんセンター、
独自
EphA4コンセプト 独自 東京女子医科大学、
完全ヒト抗体ライブラリー等
新潟大学医学部などと
- 抗体／核酸創薬技術
EphA4の機能調節が 共同開発
- 改変動物作出技術
脳内シナプスの賦活化に重要 日本発核酸医薬の臨床
導入に向け進行中
Inoue E et.al.
非臨床試験（神経） JCB 2009他 近い将来にフェーズI試験を開始予定
*1 国立研究開発法人日本医療研究開発機構 *2 医療研究開発革新基盤創成事業
3
シナプス結合の安定性と記憶の関係
アルツハイマー病 シナプス安定化
神経伝達物質
シナプス小胞 受容体
不安定化 安定化
シナプス シナプス
シナプス結合の低下（不安定化）が認知機能障害の程度と強く相関する*
4 * S.W. Scheff. et al. Neurology 68, May 1. 2007
アルツハイマー病におけるEphA4の変化
海馬に豊富に存在する受容体型
チロシンキナーゼ EphA4は、
神経発生期に機能するシナプス
消失誘導タンパク質である
アルツハイマー病脳において、
活性化されたリン酸化EphA4が
増加する
アルツハイマー病
EphA4活性化
シナプス小胞
不安定化
シナプス
Huang et al., JEM, 2017
5
EphA4 プロジェクト
シナプスの安定化による記憶回路の維持
シナプスの安定化に関わる新しい
EphA4の制御メカニズムを発見
– EphA4は神経活動依存的に切断される
神経活動
切断
EphA4
シナプス安定化
Inoue et al., J. Cell. Biol., 2009 EphA4の切断
シナプス小胞
EphA4モジュレーター
（プロセッシング増強剤）は、
アルツハイマー病患者様の
残存シナプス機能を賦活化させ、
維持する新しい治療パラダイムを
生み出すポテンシャルを有する
コントロール 切断されたEphA4
2020年度 臨床導入予定
6
エーザイ ニューロロジー アップデート
4) EKID*
リバース トランスレーショナルに
基づく脳防御機構研究
* Eisai-Keio Innovation Lab for Dementia: エーザイ・慶應義塾大学 認知症イノベーションラボ
7
エーザイ・慶應義塾大学 認知症イノベーションラボ
EKIDとは、AMED*による医療研究開発革新基盤創成事業（CiCLE）に基づき、慶應義塾大学
信濃町キャンパス内に設立した産医連携拠点であり、基礎から臨床までの横断的共同研究
と緊密な技術・人材交流から生まれるメリットを最大限に活かし、認知症治療の創薬標的
創出を目標としている
EKIDの研究の着眼点と研究の進め方
• 最新質量分析系による
脳内の恒常性維持機構に着目し、臨床試料を • サンプル採取、保存プロト 試料の測定
コルの標準化による • マルチオミクス（タンパク質、
起点としたリバーストランスレーショナル研究から 脂質、代謝物、mRNA、ゲノム）
高質なサンプル取得
トランスレーショナル研究という双方向トランス • 慶應バイオバンクとの連携 • グローバル/フォーカス/
レーション研究を推進する ファンクショナルオミクス技術
サンプル収集 オミクス分析
詳細な臨床情報が付加した臨床試料を取得、
分析し、AIを駆使して各種オミクスデータや
臨床データを多次元相関解析することで 仮説創出
新たな創薬仮説を構築する データ解析
/標的検証
仮説から抽出された創薬標的の資質を認知症 • 標的・仮説候補の検証の
• マルチオミクスデータ、臨床
モデル細胞・動物にて検証し、見出された知見を ための病態モデル動物の データ（画像、神経心理など）
確立
さらに臨床試料で確認することで創薬仮説・ を統合したマルチモーダル解析
• 病態モデルでの介入実験
標的の信頼性を高め、成功確度の高い創薬 • 深層学習やテキストマイニング
による標的・仮説候補の
研究へと繋げる を用いたAIによる解析
検証
8 * 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
リバーストランスレーションによる仮説生成と
認知症創薬ターゲットの創出
慶應義塾大学病院
メモリーセンター
慶應義塾大学医学部
百寿総合研究センター
防御因子を
認知症
保有する
百寿・超高齢者 患者様 認知症スコア プロテオミクス
健常人 脳画像（MRI、PET） メタボロミクス
各種バイオマーカー リピドミクス 生体内クリアランスの増強に
A.I.の利活用 焦点を当てた研究を進めて
最新 in vitro、in vivo の病態モデルを
オミクス技術 深層学習 機械学習 駆使して、脳リンパドレナージ系への
病態モデル
公開 テキスト 影響を検証していく
動物 マイニング ネットワーク解析
ビッグデータ
脳オルガノイド
エンリッチメント解析 xQTL解析 神経細胞
ミクログリア
血液脳関門血液周囲腔 アストロサイト
エーザイの認知症研究の
ナレッジ 脳内クリアランス系
変性
物質交換 物質交換
エーザイのバイオマーカー 神経原線維変化
研究力 老人斑
次元の異なるデータを統合的に解析して
介入実験によりターゲット候補の
臨床サンプルから個々人の バイオマーカーシグニチャーを同定し、
資質・ ポテンシャルを検証し、
高質かつ多様なビッグデータを生み出す 認知症発症プロセスの解明と
創薬ターゲットを創出する
9
創薬ターゲット候補を創出する
EKIDのめざす薬剤像とタイムライン
脳内クリアランス系促進による防御機構の強化
＜ 認知症／老化 ＞ ＜ 目指す薬剤像 ＞
脳内クリアランス系の障害 神経変性を起こさない脳環境の維持
神経変性
脳内クリアランス系
神経細胞
血管 血管
アストロサイト
2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025 2026
＜短期＞ ＜中期＞ ＜長期＞
既存データ解析と臨床エビデンスの 高質なデータ統合とAI活用による 得られたナレッジと新技術を
融合による創薬ターゲット候補の選定 バイオマーカーシグニチャーと 組み合わせた
創薬ターゲットの発見 創薬ターゲットの発見
① 防御機構強化による ② アストロサイトを ③
脳内クリアランス ターゲットとした 神経ネットワーク賦活剤
促進薬 脳内恒常性改善薬
短期・中期・長期に成果目標を設定し、3つ以上の創薬ターゲットの選定をめざす
10
エーザイ ニューロロジー アップデート
5) G2D2
(Eisai Center for Genetics Guided Dementia Discovery)
Genetic Guided Immuno-Dementia Discovery
11
G2D2
Eisai Center for Genetics Guided Dementia Discovery
サイエンスとイノベーションに重点を置くバイオベンチャー気風
• バイオテクノロジーのハブである米国マサチューセッツ州
ケンブリッジに創設された50,000フィートの敷地を有する
最先端の研究所
• 学際領域での企業家精神に富む共同研究モデルを通して
創薬研究を加速
ヒューマンジェネティクスとデータサイエンスによる成功確率の向上
• データを駆使し、創薬ターゲットの同定やバリデーションのみ
ならず、そのターゲットに対して新たなアプローチの導入と
適切な患者様への適合を目指す
テイラーメイドの最先端の医薬品をお届けする
• ヒューマンジェネティクスに裏打ちされたターゲットに対し、
プレシジョンケミストリーを戦略的に推進し、テイラーメイドの
低分子化合物やアンチセンスオリゴヌクレオチドによる
分子標的治療薬を創出する
ヒューマンジェネティクス、データサイエンス、プレシジョンケミストリーの力で
ヒューマンヘルスケアを実現する革新的な医薬品をお届けする
12
Genetics Guided Target Selection
遺伝学的エビデンス アルツハイマー病の大規模遺伝学研究 ミクログリアの免疫機能調整に
は成功確率を２倍に からミクログリア関連遺伝子を同定 関わるパスウェイをターゲットに
CD33
フェーズ II プロジェクト
TREM2
プロジェクト比 (%)
PLCG2
創薬ターゲットと対象疾患における
遺伝学的関連性の有無
終結 実施中もしくは成功
Jansen, et al. Nat. Genet. 2019
アルツハイマー病遺伝学から、ミクログリアの免疫機能変調（CD33, TREM2, PLCG2など）が
アルツハイマー病の高いリスクファクターであることが強く示唆される
13
Immuno-Dementia*1 プロジェクト
Immuno-Dementia分野の
リーダーをめざす
分野 1 分野 2 分野 3 2021年度 臨床導入予定
Aβ特異的薬剤 タウ特異的薬剤 Immuno-Dementia薬剤
Aβオリゴマー
貪食↑
抗炎症性因子↑
炎症誘発性因子↓
ミクログリア防御機能↑
ミクログリア
ニューロン
貪食↑
タウ
大規模なAD GWAS*2 および後続の研究により、リスク遺伝子TREM2、CD33、PLCg2が、ミクログリア機能調整に関わる同一パスウェイ上に存在することが
見出された。これらの遺伝子を標的としてパスウェイを変調することにより、Ａβ及びタウ抗体をターゲットとする薬剤の効果を高め、またＡβ及びタウ抗体とは
関連しないメカニズムの効果の可能性という２つの相互的なベネフットが期待されている。
遺伝子学から示されたミクログリア防御機能の変調が
アルツハイマー病の広い病勢に治療機会をもたらす可能性を追求
14 *1 Immuno-Dementia: 認知症免疫療法 *2: Genome-wide association studies in Alzheimer's disease
エーザイ オンコロジー アップデート
15
Oncology 本日説明するパイプライン一覧
®
キイトルーダ との併用療法
レンビマ 腎細胞がん、子宮内膜がん、肝細胞がん、非小細胞肺がん、
免疫モジュレーション活性を メラノーマ、膀胱がん、頭頸部がん、バスケット型試験 フェーズⅡ/Ⅲ試験進行中
有するマルチキナーゼ阻害剤 （トリプルネガティブ乳がん、胃がん、卵巣がん、大腸がん、膠芽腫、胆道がん）
E7090 FGFR2融合遺伝子を有する胆道がん
フェーズⅠ試験進行中
FGFR1,2,3阻害剤 FGFR2遺伝子増幅を有する胃がんなど
E7386*1 Wntパスウェイががん化や治療抵抗性に
フェーズⅠ試験進行中
CBP/β-カテニン阻害剤 関与している固形がん（大腸がん、肝細胞がんなど）
E7389-LF 固形がん フェーズⅠ試験進行中
エリブリンリポソーム製剤
E7130*2 固形がん フェーズⅠ試験進行中
次世代がん微小環境改善薬
MORAb-202 葉酸受容体α（FRA）陽性の固形がん
ファルレツズマブ－エリブリン （卵巣がん、トリプルネガティブ乳がん、 フェーズⅠ試験進行中
抗体薬物複合体（ADC） 子宮内膜がん、非小細胞肺がんなど）
H3B-6545 ER陽性乳がん フェーズⅠ／Ⅱ試験進行中
ERα阻害剤
H3B-6527 FGF19高発現の肝細胞がんなど フェーズⅠ試験進行中
FGFR4阻害剤
H3B-8800 血液がん フェーズⅠ試験進行中
SF3B1モジュレーター
E7766 固形がん フェーズⅠ試験準備中
STING作動薬
キイトルーダ®は Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., USAの子会社であるMerck Sharp & Dohme Corpの登録商標。キイトルーダ®との併用療法：Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の子会社で
16 あるMSD ONCOLOGY HOLDINGS LTDとの提携による臨床試験に基づき適応取得をめざす。*1 PRISM BioLabとの共同開発品 *2 ハーバード大学との共同創出品
エーザイ オンコロジー アップデート
1) Oncology Research Overview
17
Immuno Oncology の進化
Immuno Modulation
Next Generation Immuno Treatment
18
オンコロジー領域の創薬戦略の進化
- Immuno modulation活性を持つがん微小環境改善にフォーカス -
レンビマ、ハラヴェンのトランスレーショナル研究から、がん細胞と微小環境、並びにその変化の理解を深めている
その知をもとに最適な創薬ターゲットとモダリティを選択し、がんの治癒をもたらす革新的な治療法を創出する
がん微小環境 がん微小環境
①間葉系間質細胞 ②骨髄系細胞/リンパ系細胞
がん関連線維芽細胞 ハラヴェン 腫瘍関連マクロファージ 細胞傷害性T細胞
周皮細胞 E7389-LF レンビマ レンビマ+
MORAb-202
E7130 抗原提示細胞（樹状細胞） キイトルーダ®
E7090
E7766
E7386
がん微小環境 がんゲノミクス
E7090
③血管内皮細胞 がん細胞 E7386
腫瘍血管新生 ドライバー遺伝子異常 H3B-6527
スプライシング異常 H3B-6545
レンビマ H3B-8800
スプライシングモジュレーター
既存の分子標的治療薬やIO*療法とは異なる標的や作用機序を有する新薬候補群の充足と進展
キイトルーダ®は Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., USAの子会社であるMerck Sharp & Dohme Corpの登録商標、キイトルーダ®との併用療法：Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J.,
19 U.S.A.の子会社であるMSD ONCOLOGY HOLDINGS LTDとの提携による臨床試験に基づき適応取得をめざす * Immuno-Oncology
免疫モジュレーション
- FGF-FGFR阻害のがん治療における重要性-
TAMの割合を減少させることで
細胞障害性T細胞を活性化
免疫抑制性の
レンビマ
腫瘍関連マクロファージ
*1
（TAM ）
抗PD-1抗体
細胞傷害性T細胞 細胞傷害性T細胞
ケモカイン
IFNγ
IFNγ
TCR
GzmB
PD-L1
B2M
MHC
がん細胞において
FGFRパスウェイは レンビマ
IFNγパスウェイに JAK FGFRがIFNγ シグナルを阻害 JAK1/2
対して抑制的に作用 STAT1
FGFR FGFR
SOCS IRF-1
FGFR阻害により
がん細胞 IFNγパスウェイを がん細胞
活性化して
PD-L1発現を誘導
自社創製の2つのFGFR阻害剤の開発戦略に反映
1） FGFR1,2,3阻害剤 E7090 2） FGFR4阻害剤 H3B-6527
免疫モジュレーターとしての活性にはFGFR阻害が重要*2
20 *1 Tumor Associated Macrophage *2 American Association for Cancer Research (AACR) annual meeting 2019 抄録番号2242
Immuno-Oncologyを進化させる
*1
次世代IO 療法の確立
免疫不活性化に重要な役割を果たす 網羅的な画期的創薬を推進する
シグナルパスウェイの阻害 低分子化合物ライブラリー
E7090: FGFR1,2,3阻害剤 E3 ユビキチン
FGF*2
H3B-6527: FGFR4阻害剤 リガーゼ複合体 SF3b結合型モジュレーター
*6
プラジエノライド類縁体など
Wnt*3 E7386:
CBP/β-カテニン阻害剤
SF3b
E7130: 複合体
TGF-β*4
次世代がん微小環境改善薬
STING*5 E7766: 選択的標的タンパク質分解薬
STING作動薬 スルホンアミド系化合物
*6
新規IO療法開発に向けて様々な角度からアプローチ
*1 Immuno-Oncology *2 American Association for Cancer Research (AACR) annual meeting 2019 抄録番号2242 *3 AACR annual meeting 2017 抄録番号5172
*4 Goto W. et al. Anticancer Res. 2018: 2929-2938 *5 STING作動薬
21 *6 Kotake Y. et al. Nat. Chem. Biol. 2007: 570-575 *6 Uehara T. et al. Nat. Chem. Biol. 2017: 675-680
レンビマ
（免疫モジュレーション活性を有するマルチキナーゼ阻害剤）
22
®
キイトルーダ との併用療法の開発を加速
進行中の新規適応試験（IND*申請を達成し、近日中に開始予定の試験を含む）
腎細胞がん 1Ｌ 子宮内膜がん 2Ｌ 子宮内膜がん １Ｌ
2016年10月試験開始 2018年6月試験開始 2019年4月試験開始 複数のがん種を
（フェーズⅢ 307試験） （フェーズⅢ 309試験） （フェーズⅢ LEAP-001試験）
対象とした
バスケット型試験
肝細胞がん １Ｌ メラノーマ １Ｌ メラノーマ 2Ｌ
2018年12月試験開始 2019年3月試験開始 2019年1月試験開始 （トリプルネガティブ乳がん、
（フェーズⅢ LEAP-002試験） （フェーズⅢ LEAP-003試験） （フェーズⅡ LEAP-004試験） 胃がん、卵巣がん、
大腸がん、膠芽腫、
非小細胞肺がん 1Ｌ 胆道がん）
非小細胞肺がん 1Ｌ
非扁平上皮がん 非小細胞肺がん 2Ｌ 2019年2月試験開始
化学療法との併用
PD-L1陽性 2018年12月IND申請達成
2019年3月試験開始 （フェーズⅡ LEAP-005試験）
2019年3月試験開始 （フェーズⅢ LEAP-008試験）
（フェーズⅢ LEAP-007試験）
（フェーズⅢ LEAP-006試験）
膀胱がん 1Ｌ
2019年5月試験開始予定
（フェーズⅢ LEAP-011試験）
2019年度上期中に開始予定の試験
米国FDAよりブレークスルーセラピー指定受領
頭頸部がん 1Ｌ 頭頸部がん 2Ｌ
2019年度上期中に全ての新規適応試験を開始予定
キイトルーダ®は Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., USAの子会社であるMerck Sharp & Dohme Corpの登録商標
キイトルーダ®との併用療法：Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の子会社であるMSD ONCOLOGY HOLDINGS LTDとの提携による臨床試験に基づき適応取得をめざす
23 １L：ファーストライン、2L：セカンドライン * Investigational New Drug
レンビマによるIO*1療法の増強を期待した
キイトルーダ®との併用療法の実施状況
比較薬
試験名 対象がん種 検証薬 主要評価項目 予定患者数 試験開始時期
（現標準療法）
®
レンビマ+キイトルーダ PFS
*3
307/MK-581 腎細胞がん1L /レンビマ+エベロリムス スニチニブ *4 1050 2016年10月
OS
*2 PFS
309/MK-775 子宮内膜がん 2L TPC 780 2018年6月
OS
パクリタキセル+ PFS
LEAP-001 子宮内膜がん 1L 720 2019年4月
カルボプラチン OS
PFS
LEAP-002 肝細胞がん 1L レンビマ 750 2018年12月
OS
レンビマ+ ® PFS
LEAP-003 メラノーマ 1L キイトルーダ
® キイトルーダ 660 2019年3月
OS
メラノーマ 2L *5
LEAP-004 なし ORR 100 2019年1月
抗PD-1/L1抗体治療歴あり
トリプルネガティブ乳がん、
胃がん、卵巣がん、膠芽腫、 ORR
LEAP-005 なし *6 180 2019年2月
大腸がん、胆道がん AE
全身化学療法歴あり
*7
ペメトレキセド+ Part 1：DLT /AE
非小細胞肺がん 1L レンビマ+ペメトレキセド+
LEAP-006 ® 白金製剤+ Part 2：PFS 726 2019年3月
非扁平上皮がん 白金製剤+キイトルーダ ®
キイトルーダ OS
非小細胞肺がん 1L ® PFS
LEAP-007 キイトルーダ 620 2019年3月
PD-L1≧1% レンビマ+ OS
®
膀胱がん 1L キイトルーダ ® PFS 2019年5月
LEAP-011 キイトルーダ 694
白金製剤不適格 OS （予定）
一部計画前倒しで順次試験を開始
キイトルーダ®は Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., USAの子会社であるMerck Sharp & Dohme Corpの登録商標
キイトルーダ®との併用療法：Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の子会社であるMSD ONCOLOGY HOLDINGS LTDとの提携による臨床試験に基づき適応取得をめざす
24 １L：ファーストライン、2L：セカンドライン、https://clinicaltrials.gov/から情報を抜粋 *1 Immuno-Oncology がん免疫療法 *2 Treatment of Physician’s Choice *3 Progression-
free survival 無増悪生存期間 *4 Overall survival 全生存期間 *5 Objective response rate 奏効率 *6 Adverse event 有害事象 *7 Dose limiting toxicity 用量制限毒性
キイトルーダ®との併用療法の開発の加速（1）
子宮内膜がんでのIO*1療法の増強
子宮内膜がん患者様53名を対象とした
フェーズⅠb/Ⅱ試験中間解析（111試験）をLancet Oncology誌に発表*2
PD-L1発現の有無、MSI*3の状態に *5 *6 PFS*7
irRECIST基準 ORR
関わらず腫瘍縮小効果を確認 （中央値）
完全奏功*43例 主治医判定 39.6% 7.4カ月
腫瘍径変化率（％）
独立画像判定 47.2% -
参考
*8 ORR PFS
MSIの状態 PD-L1の状態 RECIST v1.1 （中央値）
■高頻度MSI ＋陽性
■マイクロサテライト安定 －陰性 レンビマ単剤療法
*9 21.8% 5.4カ月
■不明 ○不明 133名 主治医判定
®
キイトルーダ 単剤療法
24名 主治医判定*10
13.0% 1.8カ月
レンビマ＋キイトルーダ投与後の臨床血清バイオマーカー
初期53症例の中間解析ではirRECISTの
判定基準でORRとPFSともに各単剤療法の
臨床サンプルにおいても 場合を上回る値を確認
前臨床試験と同様に
免疫モジュレーションに関係する
バイオマーカーの変化を確認*11 FDAに認められたブレイクスルーセラピー指定
にもとづき2019年度中の申請をめざす
初期値からの変化（%、中央値）
キイトルーダ®は Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., USAの子会社であるMerck Sharp & Dohme Corpの登録商標、キイトルーダ®との併用療法：Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の子会社であるMSD ONCOLOGY HOLDINGS LTDと
の提携による臨床試験に基づき適応取得をめざす *1 Immuno-Oncology がん免疫療法 *2 Makker V. et al. Lancet Oncol 2019: online *3 Microsatellite instability: マイクロサテライト不安定性 *4 独立画像判定による *5 immune-
related Response Evaluation Criteria In Solid Tumors: がん免疫療法による固形がんの治療効果判定ガイドライン *6 Objective Response Rate: 奏効率 *7 Progression-Free Survival: 無増悪生存期間 *8 固形がんの治療効果判定ガイ
25 ドライン *9 ASCO 2013 抄録番号 5520 *10 Ott P. el al. J. Clin Oncol 2017: 2535-2541 *11 ASCO 2018 Annual Meeting 抄録番号5597
キイトルーダ®との併用療法の開発の加速（2）
腎細胞がんでのIO*1療法の増強
腎細胞がん患者様30名を対象としたフェーズⅠb/Ⅱ試験中間解析（111試験）*2
前治療歴なし40% PD-L1(+)：40.0%
前治療歴あり60% PD-L1(-)：46.7%
不明 ：13.3% irRECIST基準 *3
ORR *4 PFS*5
腫瘍径変化率（％）
（中央値）
主治医判定 70.0% -
独立画像判定 66.7% 18.0カ月
*6
PD-L1発現の有無、前治療歴に （参考） RECIST v1.1 基準によ
ORR PFS
る独立画像判定 （中央値）
関わらず腫瘍縮小効果を確認 ニボルマブ/イピリムマブ*7 42.0% 11.6カ月
各薬剤投与後24時間で血液中の キイトルーダ®/アキシチニブ*8 59.3% 15.1カ月
FGF23（FGFR阻害を示唆する アベルマブ/アキシチニブ*9 51.4% 13.8カ月
バイオマーカー）の濃度を測定
初期30症例の中間解析では約70%という
VEGFR阻害剤
高いORRの値（irRECIST基準）を示した
アキシチニブは
FGFRを阻害しない*10
FDAからブレイクスルーセラピー指定を受領
キイトルーダ®は Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., USAの子会社であるMerck Sharp & Dohme Corpの登録商標、キイトルーダ®との併用療法：Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の子会社であるMSD
ONCOLOGY HOLDINGS LTDとの提携による臨床試験に基づき適応取得をめざす *1 Immuno-Oncology がん免疫療法 *2 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting 2018 抄録番号
4560 *3 immune-related Response Evaluation Criteria In Solid Tumors: がん免疫療法による固形がんの治療効果判定ガイドライン *4 Objective Response Rate: 奏効率 *5 Progression-Free Survival:
26 無増悪生存期間 *6 固形がんの治療効果判定ガイドラインfor Cancer Research (AACR) J. Med. meeting1277-1290 *8 Rini B.I. et al. N Engl. J. Med. 2019 : 1116-1127 *9 Motzer R.J. et al. N Engl.
J. Med. 2019: 1103-1115 *10 American Association
*7 Motzer R.J. et al. N Engl.
annual
2018:
2019 抄録番号2242
キイトルーダ®との併用療法の開発の加速（3）
肝細胞がんでのIO*1療法の増強
切除不能な肝細胞がん患者様30名を対象とした
フェーズⅠb試験中間解析（116試験）をAACR2019で発表*2
PD-L1(+)：36.7%
ソラフェニブ治療歴あり13.3% PD-L1(-)：30.0%
不明 ：33.3%
腫瘍径変化率（％）
PD-L1発現の有無、発がんの原因
に関わらず腫瘍縮小効果を確認
■B型肝炎ウイルス ■C型肝炎ウイルス 完全奏功3例
■アルコール性 ■不明 ■その他
a: 未確定PR
mRECIST基準*3 ORR*4 PFS*5 初期30症例の中間解析では
（中央値）
mRECIST基準の独立画像
36.7%（確定）
主治医判定
43.3%（未確定PRを含む）
9.7カ月 判定でORRとPFSともに
50.0%（確定） 各単剤療法の場合を
独立画像判定 9.7カ月
60.0%（未確定PRを含む） 上回る値を確認
（参考） mRECIST 独立画像判定 ORR PFS
（中央値） 100例まで症例数を増やし
*6
レンビマ単剤療法 1stライン 40.6% 7.4カ月
® *7
ブレイクスルーセラピー指定
キイトルーダ 単剤療法 2ndライン 15.4% 3.2カ月
*6
の取得をめざす
ソラフェニブ単剤療法 1stライン 12.4% 3.6カ月
キイトルーダ®は Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., USAの子会社であるMerck Sharp & Dohme Corpの登録商標、キイトルーダ®との併用療法：Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の子会社である
MSD ONCOLOGY HOLDINGS LTDとの提携による臨床試験に基づき適応取得をめざす *1 Immuno-Oncology *2 American Association for Cancer Research (AACR) annual meeting 2019 抄録番号18
*3 腫瘍壊死による血流低下を判定基準に加えた肝細胞がんの治療効果判定ガイドライン *4 Objective Response Rate: 奏効率 *5 Progression-Free Survival: 無増悪生存期間 *6 Kudo M. et al.
27 Lancet 2018: 1163-1173 *7 Zhu A. et al. Lancet Oncol 2018: 940-952
がんゲノミクスと次世代ＩＯ療法を中心とするパイプラインの進展
フェーズ I フェーズ II フェーズ III
免疫モジュレーション活性を有する キイトルーダ®との併用療法
マルチキナーゼ阻害剤 腎細胞がん、 子宮内膜がん、肝細胞がん、非小細胞肺がん、メラノーマ、膀胱がん、頭頸部がん*3
レンビマ バスケット型試験
（トリプルネガティブ乳がん、胃がん、卵巣がん、大腸がん、膠芽腫、胆道がん）
FGFR1,2,3阻害剤
E7090
FGFR2融合遺伝子を有する胆道がん 米国FDAよりブレークスルーセラピー指定受領
FGFR2遺伝子増幅を有する胃がんなど
厚生労働省より先駆け審査指定制度対象品目の指定受領
CBP/βカテニン阻害剤
E7386*1
WNTパスウェイががん化や治療抵抗性に
関与している固形がん（大腸がん、肝細胞がんなど）
エリブリンリポソーム製剤
固形がん
E7389-LF
次世代がん微小環境改善薬
E7130*2 固形がん
ファルレツズマブ-エリブリン
抗体複合体（ADC） 葉酸受容体α（FRA）陽性の固形がん
MORAb-202 （卵巣がん、トリプルネガティブ乳がん、
子宮内膜がん、非小細胞肺がんなど）
ERα阻害剤 免疫モジュレーター
H3B-6545 ER陽性乳がん
がんドライバー遺伝子
FGFR４阻害剤
H3B-6527 FGF19高発現の肝細胞がんなど エリブリンプラットフォーム
SF3B1モジュレーター
H3B-8800 血液がん スプライシングプラットフォーム
STING作動薬
E7766 固形がん 免疫エンハンサー
キイトルーダ®は Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., USAの子会社であるMerck Sharp & Dohme Corpの登録商標
キイトルーダ®との併用療法：Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の子会社であるMSD ONCOLOGY HOLDINGS LTDとの提携による臨床試験に基づき適応取得をめざす
28 *1 PRISM BioLabとの共同開発品 *2 ハーバード大学との共同創出品 *3 2019年度上期中に開始予定
エーザイ オンコロジー アップデート
2) 次世代がん微小環境改善薬
（進化する低分子科学）
29
E7090
（FGFR1,2,3阻害剤）
30
E7090 FGFR*11,2,3阻害剤
厚生労働省の「先駆け審査指定制度*2」において対象品目に指定
FGFR2融合遺伝子を有する切除不能な胆道がんに対する治療を対象
様々ながん種におけるFGFRのドライバー遺伝子異常
がん種 遺伝子異常 頻度
・胆道がんは、胆管がん（肝内および
21 - 22% 肝外）、胆嚢がん、乳頭部がんに
FGFR1遺伝子増幅 分類される
肺がん 扁平上皮がんの34%
FGFR2遺伝子増幅 扁平上皮がんの23%
胆道がん FGFR2遺伝子融合 肝内胆管がんの14% ・胆道がんの15～30%が肝内胆管
子宮内膜がん FGFR2遺伝子変異 10 - 16% がんで、その内の14%にFGFR2
食道がん FGFR1遺伝子増幅 10% 遺伝子融合が認められる
4%
胃がん FGFR2遺伝子増幅
びまん型の16% ・胆道がんの5年相対生存率は
膀胱がん
FGFR3遺伝子融合 5% 20%*3と報告されており、膵がんに
FGFR3遺伝子変異 非浸潤型の50-60%
次いで予後が悪い
膠芽腫 FGFR1あるいはFGFR3遺伝子融合 3%
HER2陰性の9%
FGFR1遺伝子増幅 ・胆道がんに対して確立されている
乳がん ER陽性の12%
標準治療はゲムシタビン＋
FGFR2遺伝子増幅 トリプルネガティブの4%
FGFR3遺伝子融合 21%
シスプラチン併用療法のみで、
多発性骨髄腫 FGFR3遺伝子融合および
その治療効果は限定的である
染色体転座型の5% （奏効率20～26%、全生存期間の
遺伝子変異
肉腫 FGFR4遺伝子変異 横紋筋肉腫の8% 中央値は1年未満）
胆道がんは現在のところ、既承認の分子標的薬は存在せず、
アンメットメディカルニーズが極めて高いがん種である
*1 繊維芽細胞増殖因子受容体 *2 原則として既承認薬と異なる作用機序により、極めて高い有効性が期待される医薬品が指定される。薬事承認に係る相談・審査で優先的な
31 取り扱いを受けることができる *3 最新がん統計, 国立がん研究センター がん登録・統計
E7090 FGFR*11,2,3阻害剤
レンビマ創薬の経験知を活かした独創的な自社創製品
レンビマの創薬経験知 （FGFR阻害の重要性、 E7090の速度論的解析
*2
•
素早い結合 遅い乖離
ならびに標的チロシンキナーゼに対する IC
強力な結合
Kd Residence
50
タイプ V 結合様式） に基づき、斬新な Kon (s × M ) -1 -1 Koff (s-1)
(nmol/L) (nmol/L) time (min)
化合物を同定 E7090
コハク酸塩
5.00±0.15 2.50±0.08
34.3×10
±4.78×10
4
4
8.57×10-4
±1.45×10-4
19±3
AZD4547
75.1×104 22.6×10-4
Type I 6.02±0.22 3.01±0.11 7±1
±1.19×105 ±4.43×10-4
inhibitor
Ponatinib
2.62×104 2.93×10-4
Type II 22.4±1.30 11.2±0.65 57±6
±1.11×103 ±2.93×10-5
inhibitor
素早い結合と遅い乖離による強力な結合
E7090のキナーゼ阻害活性（カイノームツリー）
RTK FGFR1 FGFR2 FGFR3 FGFR4
IC50 (nM) 0.7 0.4 1.2 120
• 他のFGFR阻害剤と異なり、ジメトキシフェニル RTK RET DDR PDGFR a VEGFR2
基を持たない基本構造を有し、速度論的解析 IC50 (nM) 3.9 4.7 14.9 16.2
実験からFGFRに素早く、強力に結合し、かつ FGFRに対する高い選択性
高い選択性を示すユニークな結合様式
（赤い大きな丸）
（タイプV）に基づくキナーゼ阻害作用により
抗腫瘍効果を発揮することが推察されている*2
32 *1 繊維芽細胞増殖因子受容体 *2 Watanabe M.S. et al. Mol Cancer Ther. 2016: 2630-2639
E7090 FGFR*11,2,3阻害剤
前臨床試験におけるFGFR2融合遺伝子依存性評価モデルでの明確な阻害効果*2
人工的に合成したFGFR2融合遺伝子を導入した FGFR2融合遺伝子陽性の患者様由来胆管がん
マウス線維芽細胞株NIH3T3の足場非依存的 皮下移植モデルにおける抗腫瘍効果（in vivo）
細胞増殖に対する阻害作用（in vitro） （FGFR2-BICC1融合遺伝子）
1000.0 *:p<0.05 (Dunnett test vs vehicle)
E7090の細胞増殖抑制作用( IC50 nM)
100.0
腫瘍体積（mm3）
10.0
1.0
0.1
日数
FGFR2融合遺伝子 活性化RAS遺伝子 患者様由来のFGFR2融合遺伝子陽性
遺伝子改変NIH3T3株 腫瘍に対して明確な抗腫瘍効果を発揮
胆管がんで実際に認められるFGFR2融合遺伝子よる
細胞増殖に対する選択的かつ強い細胞増殖の抑制
33 *1 繊維芽細胞増殖因子受容体 *2 American Association for Cancer Research (AACR) annual meeting 2017 抄録番号2095
E7090 FGFR*11,2,3阻害剤
戦略的フェーズＩ試験デザインによって確固たるClinical PoC*2を達成*3
拡張パート
日本で実施のFirst in human フェーズＩ試験 腫瘍縮小効果を確認*5 （FGFR遺伝子変異の固形がん）
用量漸増パート DLT1/3（Gr3. AST/ALT上昇）
（固形がん） • E7090 180 mg 1日1回投与
140 mg QD*6
100-180 mg における DLT*4なし • びまん性低分化型胃がん
PD biomarker の変化
• 傍大動脈ならびに骨への転移 Prelude試験や
• 前治療として化学療法三レジメン SCRUM-JPの
• FGFR2遺伝子増幅（コピー数51） 枠組みを活用
胃がん
FGFR2遺伝子増幅
FGFR阻害のPDバイオマーカーによる推奨用量の設定 (n=10)
胆管がん
PDバイオマーカーの変化率（%）
FGFR2融合遺伝子
(n=5-10)
140 mgでPDバイオマーカーの変化を確認
パート1 180mgコホートにおいて1例のDLT（Gr. 3 AST/ALT上昇）が認められた
PK/PD及び安全性データを加味し、140mg QDを拡張パートの推奨用量に定めた
*1 繊維芽細胞増殖因子受容体 *2 POC（Proof of concept） 創薬概念の検証 *3 EORTC-NCI-AACR (ENA) annual meeting 2017 抄録番号39
34 *4 Dose limiting toxicity 用量制限毒性 *5 本スライドにおける画像については医療機関より許諾を得ています *6: 1日1回
E7386
*
（CBP/β-カテニン阻害剤）
35 * PRISM BioLabとの共同開発品
E7386*1 CBP/β-カテニン阻害剤
抗PD-1抗体との併用によりがんの治癒を目指す
抗PD-1抗体抵抗性腫瘍モデル： Wnt1マウス腫瘍モデル（Wnt1高発現乳がん）
E7386投与による腫瘍浸潤リンパ球の誘導 Wnt1マウス腫瘍モデルにおける
抗PD-1抗体との併用抗腫瘍効果*2
Control #: P < 0.05 vs. each single administration
E7386
抗PD-1抗体
腫瘍体積（mm3）
E7386+抗PD-1抗体
赤い点：CD8陽性T細胞
in t u m o r c r o s s s e c t io n ( 0 .3 4 m m )
2
25 *
T h e n u m b e r o f C D 8 c e lls
*: p<0.05
腫瘍浸潤リンパ球数
20
(Student's t-Tests vs Vehicle)
+
日数
15
10
抗PD-1抗体抵抗性腫瘍モデルにおいて
5
E7386は腫瘍浸潤 E7386は抗PD-1抗体と高い
0
e
Control
cl
6
E7386
38
リンパ球を誘導する 併用抗腫瘍効果を発揮する
hi E7
Ve
抗PD-1抗体に応答性の低い患者様に対して
新たな治療選択肢を提供する可能性
36 *1 PRISM BioLabとの共同開発品 *2 American Association for Cancer Research (AACR) annual meeting 2017 抄録番号5172
E7386*1 CBP/β-カテニン阻害剤
レンビマとの併用によりがんの治癒を目指す
レンビマ投与後の腫瘍血管における FGFおよびWNTシグナル経路依存性マウス腫瘍モデル：
Wnt/β-カテニンシグナル経路の活性化 4T1マウス腫瘍モデル（マウスFGF1/WNT7a高発現乳がん）
（ヒトがん細胞株移植モデル） レンビマとE7386の併用効果*2
抗腫瘍効果 血管密度
活性化β-カテニン陽性腫瘍血管率(%)
*; p < 0.05 vs E7386 or lenvatinib alone ***; p < 0.001, ***; p < 0.0001 vs Control
■ Control ■ レンビマ 10mg/kg (Repeated measures ANOVA followed by Dunnet’s multiple comparison) #; p<0.05, ####; p<0.0001 vs combination
(Dunnet’s multiple comparison)
Control
レンビマ 10mg/kg
E7386 25mg/kg
血管数/mm2
併用療法
相対腫瘍体積
がん細胞株
投与開始後日数
レンビマとの併用で高い レンビマの血管新生
抗腫瘍効果を発揮する 阻害作用を増強する
フェーズⅠ試験が進行中
2017年7月フェーズⅠ開始（グローバル）: 進行性腫瘍
2019年3月フェーズⅠ開始（日本）: 大腸がんを含む固形がん*3
レンビマ抵抗性の腫瘍血管が生じた患者様に対して
新たな治療選択肢を提供する可能性
37 *1 PRISM BioLabとの共同開発品 *2 AACR Annual Meeting 2017 抄録番号5176 *3 AMED GAPFREEのリソースをトランスレーショナル研究に活用
エリブリンプラットフォーム
38
ハラヴェンのヒューマンバイオロジーを活かした
次世代がん微小環境改善剤の創出
腫瘍への直接作用
• 微小管に結合し伸長を阻害
• 細胞分裂を止め腫瘍細胞死を誘導
エリブリン
がん微小環境改善作用
Halichondria okadai
クロイソカイメン
ハラヴェン（エリブリンメシル酸塩）
効能・効果 血管リモデリング がん微小環境下における
血流の正常化による 間葉系から上皮系への転換
手術不能又は再発乳がん 腫瘍内低酸素領域の減少 エリブリン
悪性軟部腫瘍 エリブリン 投与
投与
低酸素 低酸素
E7389-LF 間葉系細胞 上皮系細胞
エリブリンリポソーム製剤 （Mesenchymal） （Epithelial）
腫瘍組織の断面図
血管 転移能の亢進
細胞・細胞間接着
腫瘍内の大きな血管 ストレス抵抗性の獲得
細胞・基質間接着
薬剤耐性・免疫抑制の誘導
腫瘍内の小さな血管
海外フェーズⅠ試験終了（乳がんなど） MORAb-202
E7130*2
国内フェーズⅠ試験進行中 ファルレツズマブ－エリブリン
次世代がん微小環境改善薬
抗体薬物複合体（ADC）
複数の患者様で腫瘍縮小効果を確認*
39 *1 Evans T. R. J. et al. Br J Cancer 2019:379-386. *2 ハーバード大学との共同創出品
E7130
*
（次世代がん微小環境改善薬）
40 * ハーバード大学との共同創出品
E7130 次世代がん微小環境改善薬
エーザイの有機合成力によるハラヴェンを超える
新規ハリコンドリン全合成由来の化合物
四半世紀を越える天然物創薬の結晶
• ハリコンドリン全合成由来の化合物
• 分子量1000を超える中分子薬 ハリコンドリンB
• ハーバード大学との共同研究による精密有機合成の粋を尽くした大量合成経路を確立
E7130: 次世代ハラヴェンの合成経路 • 31の不斉炭素を厳密に制御
• 純度99.7%以上の原薬を安定供給
E7130: 次世代ハラヴェン
41
E7130 次世代がん微小環境改善薬
単なる化学療法薬にはないがん微小環境改善作用
E7130のユニークながん微小環境改善作用
*
血管リモデリング効果 TGF-β の発現抑制: 免疫活性化効果の可能性
FaDuマウスモデルにおける
微小血管密度
3500
TGF-βの低下
上昇により 3000
低酸素状態を解除
血漿中TGF-β(pg/mL)
2500
*免疫不活性化に重要な役割を
果たすシグナルを活性化する因子
2000
*
がん間質線維芽細胞の抑制 * *
1500
活性化がん間質線維芽細胞比
1000
がん細胞の悪性化と
関連する 500
がん間質細胞の 0
活性化を抑制 Control 22.5
μg/kg
45 μg/kg 90 μg/kg 180
μg/kg
低酸素状態の解除、がん間質細胞に対する抑制作用および
TGF-βの発現抑制による免疫活性化効果の可能性
ユニークながん微小環境改善作用による画期的な抗がん剤として開発を推進
42