エーザイ サイエンティフィックミーティング 2019
2019年4月23日
将来見通しに関する注意事項
本資料中の目標数値はあくまで中期的戦略、めざす方向性、ビジョン等を示すものであり正式な業績予想ではありません。
正式な業績予想は東京証券取引所規則に基く年次決算短信での開示をご参照ください。
本発表において提供される資料ならびに情報は、いわゆる「見通し情報」（forward-looking statements）を含みます。
これらの文言は、現在における見込み、予測、リスクを伴う想定、実質的にこれらの文言とは異なる現実的な結論、
結果を招き得る不確実性に基くものです。
それらリスクや不確実性には、一般的な業界ならびに市場の状況、金利、通貨為替変動といった一般的な国内および国際的な
経済状況が含まれます。リスクや不確実性は、特に製品に関連した見通し情報に存在します。製品のリスク、不確実性には、
技術的進歩、特許の競合他社による獲得、臨床試験の完了、製品の安全性ならびに効果に関するクレームや懸念、規制機関に
よる審査期間や承認取得、国内外の保健関連改革、マネジドケア、健康管理コスト抑制への傾向、国内外の事業に影響を与える
政府の法規制など、新製品開発に付随する課題などが含まれますが、これらに限定されるものではありません。
また、承認済み製品に関しては、製造およびマーケティングのリスクがあり、需要を満たす製造能力を構築する能力を欠く状況、
原材料の入手困難、市場の受容が得られない場合などが含まれますが、これに限定されるものではありません。
新しい情報、将来の出来事もしくはその他の事項より、見通し情報に更新もしくは改正が望ましい場合であっても、
それを行う意図を有するものではなく、義務を負うものではありません。
当社の連結財務諸表は国際会計基準(IFRS)にて開示しています。
2
エーザイ ニューロロジー アップデート
3
Neurology 本日説明するパイプライン一覧
Elenbecestat*1 早期アルツハイマー病 フェーズⅢ試験進行中
BACE阻害剤
BAN2401*1, 2 早期アルツハイマー病 フェーズⅢ試験進行中
抗Aβプロトフィブリル抗体
E2027 レビー小体型認知症 フェーズⅡ/Ⅲ試験進行中
PDE9阻害剤
E2814 早期アルツハイマー病
フェーズⅠ準備中
抗タウ抗体 認知症
E2511 アルツハイマー病
前臨床試験進行中
シナプス再生剤 認知症
EphA4プロジェクト*3 アルツハイマー病
前臨床試験進行中
シナプス修飾剤 認知症
Immuno-Dementia アルツハイマー病
前臨床試験進行中
プロジェクト*4 認知症
アルツハイマー病
脳防御機構研究*5 前臨床試験進行中
認知症
Lemborexant 不眠障害（高齢者を含む） 申請中（日本、米国）
デュアルオレキシン受容体拮抗剤 アルツハイマー病・認知症に伴う不規則睡眠覚醒リズム障害 フェーズⅡ試験進行中
E2082 てんかん等の神経領域疾患（認知症を含む） フェーズⅡ試験進行中
次世代AMPA受容体拮抗剤
E2730 てんかん等の神経領域疾患（認知症を含む） フェーズⅡ試験進行中
新規のシナプス機能モジュレーター
E6011 関節リウマチ、神経領域疾患
フェーズⅡ試験進行中
抗フラクタルカイン抗体 （関節リウマチ）
*1 バイオジェンとの共同開発品 *2 バイオアークティックとエーザイの共同研究から得られた、アルツハイマー病に対する抗体 *3 カン研究所での研究
4 *4 Eisai Center for Genetics Guided Dementia Discovery （G2D2）での研究 *5 エーザイ・慶應義塾大学 認知症イノベーションラボ（EKID）での研究
エーザイ ニューロロジー アップデート
1) Neurology Research
Overview
5
DementiaにおけるWider Scope
高
予防 先制 機能賦活 再生
TSPO*6 PET
アミロイドPET
BACE阻害剤 Elenbecestat*1
バイオマーカー
CSF*7 タウ
抗Aβプロトフィブリル抗体 BAN2401*1,2 代謝低下
抗タウ抗体 E2814 脳萎縮（MRI）
PDE9阻害剤 E2027 認知機能障害
シナプス再生剤 E2511
シナプス修飾剤 EphA4プロジェクト*3
オレキシン受容体拮抗剤 レンボレキサント
新規のシナプス機能モジュレーター E2730
次世代AMPA受容体拮抗剤 E2082
認知症神経免疫療法*4
生体内クリアランスの増強*5
神経幹細胞賦活*5
低
高リスク プレクリニカルAD MCI 軽度AD 中等度AD 高度AD
出典 Brain 2017 Mar 1;140(3):792-803 一部改編
*1 バイオジェンとの共同開発品 *2 バイオアークティックとエーザイの共同研究から得られた、アルツハイマー病に対する抗体 *3 カン研究所での研究
*4 Eisai Center for Genetics Guided Dementia Discovery （G2D2）での研究 *5 エーザイ・慶應義塾大学 認知症イノベーションラボ（EKID）での研究
6 *6 トランスロケータータンパク質 *7 脳脊髄液
アルツハイマー病発症カスケード
アルツハイマー病の進行に従い、機能性ニューロンは減少し、
ダメージを受けたニューロンは増加し、神経細胞死に至る
初期ステージ 中期ステージ 後期ステージ
機能性ニューロン
Ab
タウ
活性化ミクログリア 神経細胞死
ダメージを受けたニューロン
機能性ニューロン 神経細胞死
ダメージを受けたニューロン
プレクリニカルAD 軽度AD 中等度AD 高度AD
7
アルツハイマー病の進行を遅らせ
正常機能に戻すことを目指す
アルツハイマー病のどの病態ステージの患者様にも
神経損傷から救い、シナプス再形成を可能とする精緻な薬剤を提供
A: アミロイドベータ T: タウ N: 神経変性
機能性ニューロン
E2511
Aβ
BAN2401 タウ
Elenbecestat EphA4プロジェクト
ダメージを受けたニューロン
E2814 ID プロジェクト
*
無処置
機能性神経 神経細胞死
抗アミロイド療法
ダメージを受けた神経
抗タウ療法
シナプス再生
8 * ID（Immuno-Dementia）: 認知症免疫療法
E2814
（抗タウ抗体）
9
E2814はタウ凝集の伝播を阻止する抗タウ抗体
神経原線維変化の広がりを示す
タウ伝播仮説
• タウオパチーの病勢進展に応じて、 病勢進展
タウ病変が伝播する 貫通繊維
内嗅皮質に限定
されたタウ発現
• タウは、シナプスを形成している 内嗅皮質（6カ月） 海馬（18カ月）
神経回路を介して伝播する ヒト マウス
Alz17マウス脳に
投与
• タウ病変は、タウタンパク質から アルツハイマー病の
ヒト脳ホモジネート
ヒトとよく似た
病理像を再現
形成される 「シード」により誘導され
伝播する
• 治療用抗体の投与により、 モノマー
シード
タウシードの伝播・凝集が抑制され、 タウ伝播を阻止
疾患修飾効果が得られると考えられる する抗体
=タウ
10
抗タウ抗体はそれぞれ、異なるエピトープを有する
構造特異的
^^^^^^^^^^^^^^^ *
MTBR 出典: J Alzheimers Dis. 2018;64(s1):S555-S565,
LY3303560は構造特異的な抗体 WO2014/100600 A2, Alzheimer’s Association
E2814 International Conference July 2017.13(7):S1271,
RO7105705はリン酸化タウ特異的な抗体 WO2016/196726 A9
(pSer409)
IgG4（低いエフェクター機能） IgG1（高いエフェクター機能） MTBRフラグメントはアルツハイマー病の脳内に より多く観察される
（社内データ）
MTBR*を多く含む断片は神経毒性を誘発する
アルツハイマー病
標準存在量（％）
フラグメント MTBR* 報告されている機能
毒性は報告されていない。アルツハイ
マー病脳のシナプトソームに存在する。
タウのフィラメント形成を誘導する。認
知機能を悪化させる。アルツハイマー
コントロール
病脳内でタウ凝集塊形成と関連する。
細胞内発現時は毒性がない。マウス
の45-230フラグメント発現は、神経
変性を引き起こす。
アルツハイマー病のタウ凝集塊のコア
の部分に存在する。過剰発現ラットで
はタウ凝集塊形成を誘導する。
AGD, PSP, CBDに存在するが、対照群
の脳には存在しない。発現はタウ病理
と認知低下を引き起こす。AKA Tau35 Tau-441の
トリプシン
ニューロンに対して毒性を持ち、 ペプチド
in vitroではフィブリルを形成する。 MTBR
E2814の認識するMTBR*を含んだ断片がアルツハイマー病におけるタウ伝播シードに関与
11 * MTBR （Microtubule binding region）: 微小管結合領域
E2814の特徴
ヘパリン誘導 対側海馬 同側海馬
リコンビナントタウ繊維
P <0.05
シード
サルコシル不溶性タウ
サルコシル不溶性タウ
（任意の単位）
（任意の単位）
超音波処理
3カ月齢のP301Sマウス
シード無し IgGコントロール マウス型抗体 シード無し IgGコントロール マウス型抗体
（社内データ）
（clone 2h） （clone 2h）
構造生物学、遺伝学、生化学的研究から、多くのタウオパチーの発症機序に
MTBR*が重要であることが示唆されている
E2814は、結合部位であるMTBRを有するヒト全長タウに高い親和性を示す
E2814は、in vitroでタウ凝集を阻害し、細胞系で細胞内タウ凝集を抑制する
E2814のマウス型抗体（clone 2h）は、in vivoトランスジェニックマウスモデルで
3週間 タウ伝播を減少させる
E2814により、アルツハイマー病脳由来の組織切片の病的タウ染色される
ことから、アルツハイマー病脳の繊維状タウ断片と結合することを確認
対側海馬 同側海馬
ターゲットエンゲージメントバイオマーカーを開発し、前臨床試験で確認した
サルコシル不溶性タウ （例：ヒト以外の霊長類）
in vivo実験でE2814によるタウ伝播阻止を実証
フェーズI試験準備中
12 * MTBR （Microtubule binding region）: 微小管結合領域
E2511
（シナプス再生剤）
13
アルツハイマー病におけるコリン作動性ニューロン
アルツハイマー病における機能性のコリン作動性 アルツハイマー病における TrkAの発現レベルと
*
プレシナプス数の減少 （TrkA 陽性のプレシナプス数） MMSEスコアレベルの相関性
コリン作動性プレシナプスの数 上側頭部
（側頭葉切片）
TrkA*発現
悪化
MMSE
（社内データ）
アルツハイマー病におけるコリン作動性ニューロンは
非常に脆弱で、その機能不全は認知機能と相関する
* TrkA: トロポミオシン受容体キナーゼA
14
E2511の in vivo 有効性
病態モデル動物の脳内で、コリン作動性ニューロンを回復させる効果
トランスジェニック動物（P301S）前脳基底部のダメージを受けたコリン作動性ニューロンを
機能性コリン作動性ニューロンに回復させる 開始時 非薬剤 E2511
1日1回経口投与
機能性コリン作動性
（ChAT*1陽性細胞）
ニューロン
4カ月齢 （開始時） 7カ月齢
マウスに1日1回3カ月間、E2511もしくは非薬剤を経口投与
（4カ月齢～7カ月齢）。3カ月の連投後、解析を実施。
開始時 : 投与開始タイミング
（社内データ）
傷害モデル動物海馬のコリン作動性プレシナプスの再形成を促す可能性
1日1回経口投与 0日 非薬剤 21日後 E2511 21日後
（VAChT 陽性）
コリン作動性
プレシナプス
傷害 （０日） 7日後 21日後
*2
傷害7日後からラットに1日1回14日間、E2511もしくは非薬剤
を経口投与（7日～21日）。14日間の連投後、解析を実施。
（社内データ）
E2511は、ダメージを受けたコリン作動性ニューロンを
機能性ニューロンに再生し、その結果として
ニューロンのシナプス再形成を促進する可能性を有する
2019年度 臨床導入予定
15 *1 ChAT （Choline acetyltransferase）： コリンアセチルトランスフェラーゼ *2 VAChT （Vesicular acetylcholine transporter）： 小胞アセチルコリントランスポーター
E2082
（次世代AMPA受容体拮抗剤）
E2730
（新規のシナプス機能モジュレーター）
16
アルツハイマー病の危険因子としてのてんかん
てんかんの危険因子としてのアルツハイマー病
• AD患者様におけるてんかん発症率は非AD患者様の約7倍*1
• 加齢に伴う老人班の発現率はてんかん患者様で有意に高い*2
• 小児期発症の成人てんかん患者様、特にAPOEε4遺伝子を有する患者様では、壮年期にAβの
蓄積が増加する*3
• 42%のAD患者様でサブクリニカルなてんかん様活動が認められる*4
• サブクリニカルなてんかん様活動を認めるAD患者様ではMMSEの悪化が早い*4
サブクリニカルなてんかん様活動を有する被験者の割合
長期モニタリングによりAD及び対照群（同年代）を評価
LTM-EEG: ビデオ脳波を用いた長期モニタリング サブクリニカルなてんかん様活動と
M/EEG: 脳波と脳磁図を同時に測定した
AD患者様の認知機能の長期推移
これまで、てんかん発作は主にAD後期ステージで生じると考えられてきたが、
AD早期ステージにおいても、てんかん様活動が関与していることが示唆される
*1 Alzheim Dis Assoc Disord 2016;30:186-192. *2 Acta Neuropathol. 1994;87(5):504-10. *3 JAMA Neurol 2017; 74:583-590 *4 Ann Neurol 2016; 80: 858-
17
70.
アルツハイマー病における脳の興奮性亢進には
膜表面のカルシウム透過性AMPA受容体の増加が示唆されている
• 早期ステージのAD患者様ではAMPA受容体GluR1
サブユニットの発現が亢進している。
# P=0.048, * P=0.002
Neurobiology of Aging 2012 33 422e1-10
• ラット海馬スライスにAβを添加するとカルシウム
透過型AMPA受容体（GluR1等）の発現が亢進して
興奮性シナプス後電流が増加する。
細胞表面のGluR1発現量と興奮性シナプス高電流
18 ** P<0.05, * P<0.05 Scientific Reports 2015; 5:10934
E2082, E2730は
てんかんの予防・先制的治療を目指して開発中
E2082 E2730
次世代AMPA受容体拮抗剤 新規シナプス機能モジュレーター
• E2082はてんかん発作の発生・伝播に重要な • 4000化合物によるin vivoスクリーニングから同定
役割を果たすAMPA型グルタミン酸受容体に対して、 • 6Hz角膜刺激誘導による薬剤抵抗性精神運動発作の
高選択的、非競合的に阻害作用を示す 動物モデル（マウス）により用量依存的な抗けいれん
• ペランパネルに比べて活性化したシナプスへの 作用を確認（下図）
親和性がより高い • リチウム-ピロカルピンてんかん重積モデル（ラット）で
は、
生理条件下では閉状態の 発作時は開状態の ペランパネルとの相乗的なけいれん抑制作用を確認
レセプターがより多く発現 レセプターがより多く発現
Seizure
ペラン ペラン Free
パネル
E2082 E2082
パネル
閉状態のAMPA受容体 開状態のAMPA受容体
（社内データ）
いずれもフェーズI試験（First-in-Human）を完了
Proof of Concept（POC）の早期達成を目指す
19
エーザイ ニューロロジー アップデート
2) クリニカルリサーチ
20
BAN2401 *
（抗Ａβプロトフィブリル抗体）
* バイオアークティックとエーザイの共同研究から得られた、アルツハイマー病に対する抗体。バイオジェンとの共同開発品。
21
プロトフィブリルを標的とする
BAN2401のプロファイル
Aβ凝集体
BACE
BAN2401の親和性
APP Aβ
Aβ モノマー ダイマー オリゴマー プロトフィブリル フィブリル アミロイドプラーク
細胞外
細胞内 γセクレターゼ
BAN2401マウス型抗体の
ニューログラニン
Aβ選択性 （mAb158データ*1） ニューロフィラメント軽鎖
リン酸化タウ
モノマー
プロトフィブリル • BAN2401は、Aβモノマーに親和性が低く、Aβ凝集体に強い
フィブリル 親和性を持つ（1000倍以上）
• BAN2401は、Aβフィブリルと比較し、Aβプロトフィブリルに対して
より選択的な活性を示す（10倍以上）
• BAN2401は、Aβプロトフィブリルに結合し、FcRを介し、
ペプチド濃度 ミクログリアに取り込まれる
1) Aβの産生と除去における不均衡が、Aβモノマー、オリゴマー、不溶性フィブリル、プラークを増加させる
2) BAN2401は、Arctic mutationと呼ばれるアミロイド凝集体プロトフィブリルを高産生する変異アミロイド
タンパクを用いてデザインされた抗アミロイドβ（Aβ）抗体
3) BAN2401は、最も毒性の強いAβプロトフィブリルに強い親和性と選択性を持つ*2
22 *1 mAb158（BAN2401のマウス型抗体）のデータで、エーザイとバイオアークティックの共同研究において取得 *2 van Dyck. Biol Psychiatry. 2018;83:311
201試験
（早期アルツハイマー病に対する大規模フェーズII試験）
プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較、無作為化グローバルフェーズII試験
対象 評価項目
• 早期アルツハイマー病の患者様 856名 主要評価項目
‒ 軽度認知症障害（MCI due to AD） • 12カ月のADCOMS*1のベースラインからの変化
および軽度アルツハイマー病 （ベイジアン解析）
• 投与群： 副次評価項目
‒ BAN2401 2.5㎎/kgバイウィークリー, • 18カ月の最終解析によるベースラインからの変化：
5㎎/kgマンスリー, 5㎎/kgバイウィークリー, ‒ アミロイドPETによるAβプラークの確認
10㎎/kgマンスリー, （定量/定性）
10㎎/kgバイウィークリー, およびプラセボ
‒ ADCOMS
‒ ベイジアンデザインにより、中間解析結果で ‒ CDR-SB*2
割り付け比率を変更
‒ ADAS-cog*3
‒ 脳脊髄液（CSF）中バイオマーカー
（Aβ1-42、ニューログラニン、
ニューロフィラメント軽鎖、総タウ、リン酸化タウ）
*1 ADCOMS：Alzheimer’s Disease COMposite Score *2 CDR-SB：Clinical Dementia Rating sum of boxes
23 *3 ADAS-cog： Alzheimer’s Disease Assessment Scale–cognitive subscale
アミロイドPETによるAβプラークの減少
（定量/定性）
0.05 PET SUVr
ベースライン
SUVr：
プラセボ群
0.00
1.44
ベースラインからの変化量 (±SE)＊
*
-0.05
18カ月
****
SUVr：
-0.10 1.46
** 2.5 mg/kg バイウィークリー群
-0.15 **** **** 5 mg/kg マンスリー群
低下
5 mg/kg バイウィークリー群
-0.20 10 mg/kg マンスリー群
****
****
BAN2401 10 mg/kg
10 mg/kg バイウィークリー群
ベースライン
バイウィークリー群
-0.25
プラゼボ群 SUVr：
*P<0.05 ****
-0.30 **P<0.01 1.52
****
***P<0.001
-0.35 18カ月
****P<0.0001 **** SUVr：
0.97
0 12 18
投与期間（月）
組み入れ患者様数
0 カ月 12カ月 18カ月
プラゼボ 2.5mg/kg 5 mg/kg 5 mg/kg 10mg/kg 10mg/kg プラゼボ 2.5mg/kg 5mg/kg 5mg/kg 10mg/kg 10mg/kg プラゼボ 2.5mg/kg 5 mg/kg 5 mg/kg 10mg/kg 10mg/kg
群 バイウィー マンスリー バイウィー マンスリー バイウィー 群 バイウィー マンスリー バイウィー マンスリー バイウィー 群 バイウィー マンスリー バイウィー マンスリー バイウィー
クリー群 群 クリー群 群 クリー群 クリー群 群 クリー群 群 クリー群 クリー群 群 クリー群 群 クリー群
全体 98 28 27 27 88 44 96 27 27 25 88 43 88 23 23 24 82 37
• 用量依存的に有意なアミロイドPET値の低下が確認された
• 10mg/kg バイウィークリー群の81%がアミロイド陰性に転換
（画像判断による）
* MMRM（mixed model repeated measures）手法を用いたベースラインからの変化量。MMRMは、組み入れ患者群、治療期間、臨床サブグループ （MCI due to AD、 軽度AD)、
24 ベースラインでの治療歴、APOE4の状態（陽性、陰性）、地域、組み入れ患者様の訪問回ごとのインタラクションを要因として、ベースライン値を共変として用いる
6、12、18カ月*1における病態進行の抑制
プラセボ群
-2 0.0
0.00 ADCOMS ADAS-cog CDR-SB 10 mg/kg
-1 マンスリー群
ベースラインからの変化量 (±SE)
10 mg/kg
0.05 0
0.5 バイウィークリー群
1
臨床症状の悪化
0.10 2
1.0
3
0.15
4
10mg/kg biweekly 5 10mg/kg biweekly 1.5 10mg/kg biweekly
0.20 30% 進行抑制 47% 進行抑制 26% 進行抑制
6
P=0.034 P=0.017 P=0.125
7
2.0
0 6 12 18 0 6 12 18 0 6 12 18
投与期間（月） 投与期間（月） 投与期間（月）
0.00 データがある組み入れ患者様数 0カ月 6カ月 12カ月 18カ月
ベースラインからの変化量（ADCOMS）
プラセボ群 238 216 187 160
傾き = 0.0060
線形回帰モデルから推定された
10 mg/kgマンスリー群 246 208 165 146
臨床症状の悪化
-0.05 P<0.001
ADCOMS 10 mg/kgバイウィークリー群 152 130 93 79
線形回帰 -0.10 • BAN2401の最高用量投与群 におけるベースライン
*2
傾き = 0.0083 からの病態進行の傾きは、プラセボ投与群と比較し、
モデルデータ*1
-0.15
プラセボ 有意な変化を示した （p<0.001）
最高用量投与群 （n=161） • BAN2401は全治療期間にわたり持続する改善効果を
-0.20
0 6 12 18 示し、その効果は継続的に拡大する可能性を示唆して
いる
解析は事前に規定したmixed model repeated measures （MMRM） 手法を用いて行われた
ADAS-cog： Alzheimer’s Disease Assessment Scale–cognitive subscale、ADCOMS：Alzheimer’s Disease COMposite Score、 CDR-SB：Clinical Dementia Rating sum of boxes.
Swanson CJ et al. 2018年10月25日にバルセロナで開催されたthe Clinical Trials on Alzheimer’s Disease Conference 2018にて発表、上記のp値は名目p値
25 *1 線形回帰モデルから推定されたベースラインからの平均変化量を測定。ADCOMS月次の変化を傾きで示す *2 10mg/kg バイウィークリー群
Aβプラークの低下と臨床評価項目の相関
ADCOMS ADAS-cog CDR-SB
rp = 0.838 rp = 0.694 rp = 0.808
プラセボ群からの平均変化量 (ADAS-Cog)
プラセボ群からの平均変化量 (CDR-SB)
2
プラセボ群からの平均変化量 (ADCOMS)
臨床症状の悪化抑制
0.00 0.5
5 mg/kg 5 mg/kg 5 mg/kg
マンスリー マンスリー マンスリー
0
10 mg/kg 0.0
10 mg/kg
マンスリー
-0.05 マンスリー
10 mg/kg
-2 -0.5 マンスリー 5 mg/kg
2.5 mg/kg 5 mg/kg
バイウィークリー バイウィークリー
バイウィークリー
2.5 mg/kg
-0.10 10 mg/kg 10 mg/kg 2.5 mg/kg -1.0 10 mg/kg バイウィークリー
5 mg/kg バイウィークリー
バイウィークリー バイウィークリー バイウィークリー
バイウィークリー -4
-0.30 -0.25 -0.20 -0.15 -0.10 -0.30 -0.25 -0.20 -0.15 -0.10 -0.30 -0.25 -0.20 -0.15 -0.10
調整後プラセボ群との平均差 （PET SUVr） 調整後プラセボ群との平均差 （PET SUVr） 調整後プラセボ群との平均差 （PET SUVr）
Aβプラーク低下 Aβプラーク低下 Aβプラーク低下
2.5 mg/kg バイウィークリー 5 mg/kg マンスリー 5 mg/kg バイウィークリー 10 mg/kg マンスリー 10 mg/kg バイウィークリー
18カ月のPET診断サンプル数 23 23 24 82 37
Aβプラーク低下と臨床症状の変化に相関がみられた
rp： Pearsonの相関係数。平均変化量は、プロトコルに定められたMMRMモデルによる調整済み数値（MMRM: Mixed Models for Repeated Measures、検証的な臨床試験で経時的測定
データを解析する際に用いられる標準的な統計モデル）。MMRMモデルは共変量としてのベースライン及び固定効果としての治療群、評価時期、地域、ランダム化層化変数（臨床ステージ、
AD治療薬の併用の有無、APOE4ステータス）、治療群と評価時期の交互作用を含む。示されたデータは12カ月と18カ月時点の臨床及びPET SUVrのデータがあるPETのサブ研究に
組み入れられた288名の患者様についてのものである。
Swanson CJ et al. 2018年10月25日に開催されたClinical Trials on Alzheimer’s Disease Conference 2018にて発表
26
CSF バイオマーカー *1
+13.5
ニューログラニンの減少
18カ月後のベースラインからの
平均変化量（pg/ml）
• ニューログラニンはシナプス関連タンパク質で神経変性（Neurodegeneration）に
よるシナプス損傷のCSFマーカーである
• 早期アルツハイマー病患者様のCSF中では高レベルのニューログラニンが
-58
検出される*3
プラセボ群 10㎎/㎏プール群*2 • BAN2401は18カ月時点でCSF中ニューログラニンのレベルを11%減少させた
（ベースラインから58pg/ml減少（中央値））
18カ月時患者様数 16 23
四分位範囲(Q1, Q3) (-91, 32) (-97, 8)
18カ月後のベースラインからの
+0.01 リン酸化タウの減少
平均変化量（pg/ml）
• リン酸化タウ181はタウ病理に関連し、タウ パスウェイの下流における神経損傷の
CSFマーカーである
• アルツハイマー病患者様のCSF中では高レベルのリン酸化タウが検出される*4
-12 • BAN2401は18カ月時点でCSF中リン酸化タウのレベルを有意に13%減少させた
プラセボ群 10㎎/㎏プール群*2 （ベースラインから12pg/ml減少（中央値））
18カ月時患者様数 16 23
四分位範囲(Q1, Q3) (-2, 12) (-20, 1)
ニューロフィラメント軽鎖の増加の抑制
18カ月後のベースラインからの
+156 48％
平均変化量（pg/ml）
プラセボに
対して認め
• ニューロフィラメント軽鎖は神経細胞の骨格として機能するタンパク質であり、
られる差 神経変性（Neurodegeneration）による軸索変性*5のCSFマーカーである
+75
• アルツハイマー病患者様のCSF中では高レベルのニューロフィラメント軽鎖が
検出される
プラセボ群 10㎎/㎏プール群*2 • BAN2401はプラセボと比較して18カ月時点でCSF中ニューロフィラメント軽鎖の
18カ月時患者様数
四分位範囲(Q1, Q3)
16
(-92, 195)
23
(16, 188)
増加を48%抑えた（中央値比較）
CSF バイオマーカーデータによる疾患修飾効果の示唆
*1
*1 Cerebrospinal fluid 脳脊髄液 *2 10mg/kgバイウィークリー群と10mg/kgマンスリー群のプール群
*3 出典： Kvartsberg H et al. Alzheimer’s Dementia 2015; 11(10):1180-90 *4 出典： Zetterberg H et al. J Alzheimers Dis. 2007 Nov;12(3):255-60
27
*5 出典： Khalil M et al. Nat Rev Neurol. 2018; 14(10):577-589
BAN2401の安全性
有害事象（AE）、重篤な有害事象（SAE）、治験薬投与後に発現した有害事象（TEAE）の
発生率は、対象患者様集団において、一貫してプラセボ群とBAN2401投与群で違いは
なかった
治験薬投与後に発現した有害事象で最も多かったのは、注射に伴う反応とアミロイド
関連画像異常（ARIA）であった
• 最高用量投与群（10 mg/kgバイウィークリー）におけるARIA-E（浮腫）の発現率は
9.9％であり、すべての投与量群において10％以下であった
臨床検査、心電図、バイタルサインの変動は確認されなかった
*
用量依存的に発生したARIA-E は4週間から12週間以内に解消
• ARIA-E *発生の患者様（48人）
- 約10%で頭痛、視覚障害、錯乱などの症状が見られた
- 約60%は投与から3カ月以内に発生
- 約89%は軽度から中等度であった（画像診断）
• MRIの確認により、4-12週間で解消
良好な忍容性を示した
28 * ARIA-E（amyloid-related imaging abnormality‒edema） アミロイド関連画像異常のうち、浮腫性変化
大規模フェーズII試験においてPOC*1達成
Amyloid➡Tau➡Neurodegeneration
Neuro-
Amyloid Tau degeneration 臨床成績
• オーバーオールで
PETで明らかなAβ •最高用量投与群に
プラーク低下を確認 • 病態生理の改善を • 神経変性の減少を
おいて、ADCOMSで
示唆するCSF*4バイオ 示唆するCSFバイオ
評価した症状の悪化を
• 最高用量投与群*2に マーカーであるリン酸 マーカーであるニューロ
30%抑制
おいてアミロイドPET 化タウの減少により、 グラニンの減少および
で80％超の患者様 タウパスウェイの下流 ニューロフィラメント •症状の悪化抑制を
が陰性に転換 における神経損傷の 軽鎖の増加抑制に サブグループ間に
抑制が示唆 より、シナプス変性の わたって観察
• サブグループ間*3に 抑制、軸索変性の •全治療期間において
わたって、一貫して、 抑制が示唆 改善効果の拡大を示す
PETで明らかなAβ
プラーク低下を観察
臨床効果と全てのATNバイオマーカーに渡り一貫した結果が得られ、
疾患修飾作用が示された
*1 POC（Proof of concept） 創薬概念の検証 *2 10mg/kg バイウィークリー群
*3 APOE4ステータス、臨床ステージ（アルツハイマー病による軽度認知障害、軽度アルツハイマー病）、他のアルツハイマー病治療剤併用の有無
29 *4 CSF（Cerebrospinal fluid） 脳脊髄液
一本の確認試験としてのフェーズＩＩＩ試験開始
Clarity AD
プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較、無作為化グローバルフェーズⅢ試験
• 大規模なフェーズＩＩ試験で得られた結果に基づき、承認要件を満たす一本のフェーズＩＩＩ試験を開始
• Clarity ADは2019年3月に開始
• Clarity ADにコミットする経験豊富な施設を選定
対象 評価項目
• 早期アルツハイマー病の患者様 1,566名 主要評価項目
‒ 軽度認知症障害（MCI due to AD）および • 18カ月のベースラインからの変化をCDR-SBで
軽度アルツハイマー病 評価
‒ 脳内アミロイド蓄積が確認された患者様 重要な副次評価項目
‒ 早期ステージ（MCI due to AD）の • 18カ月のベースラインからの変化：
組み入れを強化 ‒ アミロイドPETによるAβプラークの確認
‒ ADCOMS
• 投与群： ‒ ADAS-cog14
BAN2401 10㎎/kgバイウィークリー （タイト バイオマーカー評価項目
レーションなし）、およびプラセボ （割合１：１） • 脳脊髄液（CSF）中バイオマーカー （Aβ1-42,
ニューログラニン, ニューロフィラメント軽鎖,
総タウ, リン酸化タウ）, 他
2022年のPrimary endpointのFinal readoutを目標とする
30
BAN2401の特徴
• BAN2401は、他の抗Aβ抗体とは異なる分子特性を有し、最も毒性の強い
Ａβプロトフィブリルを標的とする。他の抗Ａβ抗体と違い、モノマーや
フィブリルに対しての親和性は低い。
それにより、本抗体の特徴として、ARIA-E*1の発生頻度は低く、速いペースで
脳内アミロイドを除去し、臨床アウトカムを改善するポテンシャルを有する。
• BAN2401は大規模なフェーズＩＩ試験において強固な概念実証（Proof of
concept： POC）を示した。フェーズＩＩ試験では、2つの高用量群において
臨床症状の改善、脳内アミロイド除去、神経変性に関与する脳脊髄液（CSF）中
バイオマーカーに関して一貫した結果を示した。
• BAN2401は最適化された試験デザインでフェーズＩＩＩ試験が行われる。
フェーズⅢ試験では、脳内アミロイド蓄積が確認された早期アルツハイマー病の
患者様を組み入れ、早期の効果発現を企図したタイトレーションのない
最高用量群（10mg/kgバイウィークリー）とプラゼボ群のみで実施する。
31 *1 van Dyck. Biol Psychiatry. 2018;83:311
Elenbecestat *
（BACE阻害剤）
* バイオジェンとの共同開発品
32
BACE阻害剤の作用機序
Elenbecestat
BACE1
モノマー ダイマー オリゴマー プロトフィブリル フィブリル アミロイドプラーク
APP Aβ
APP Aβ
Aβ
細胞外
細胞内 γセクレターゼ
1)Aβの産生と除去における不均衡が、Aβモノマー、オリゴマー、
不溶性フィブリル、プラークの動的平衡を生む
2)Elenbecestatは、新規の低分子化合物のBACE1阻害剤であり、
Aβ（1-40）とAβ（1-42）を含む全てのAβ種の産生を阻害する
33
Elenbecestatのプロファイル
1. BACE1、BACE2の選択性
BACE2/ • 非臨床試験で、BACE1に選択性の低い
化合物 BACE1 BACE2
BACE1 化合物でみられた色素脱落は、
Elenbecestat
19 67 3.53
elenbecestatでは確認されなかった
Ki (nM)*1
• Elenbecestatの臨床試験では、色素脱落は
Verubecestat
Ki (nM)*2
2.2 0.38 0.17 確認されなかった
Lanabecestat
Ki (nM)*3
0.4 0.8 2.00 Elenbecestatは、
2. 脳内Aβを減少 BACE１に高い選択性を示し、
Elenbecestat （非臨床） 脳脊髄液（CSF）中及び脳内Aβの減少
脳内Aβを用量依存的に減少させる
CSF
Elenbecestat：フェーズＩ試験 2週間のCSF中Aβの減少
Aβ（1-40）
Aβ（x-40）
Aβ（1-42）
脳内 Aβ（x-42）
プラセボ 25㎎ 50㎎ 100㎎ 200㎎ 400㎎
34 *1 社内データ *2 J. Med. Chem., 2016, 59 (23):10435 *3 J. Alz. Dis, 2016, 50 :1109
202試験（フェーズII試験）
プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較、無作為化フェーズII試験
• 米国21施設で実施
• 二重盲検期の結果において、アミロイドPETによるＡβプラークの有意な減少と臨床症状の
進行抑制が示唆された
• 現在、安全性評価を主要目的とした50mg投与による24カ月のオープンラベル継続試験を実施中
対象 評価項目
• アルツハイマー病による軽度認知障害 主要評価項目
（MCI due to AD） および 軽度～中等度 • 安全性、忍容性、治験薬投与後に発現した
アルツハイマー病患者様 70名 有害事象（TEAE）、重篤な有害事象（SAE）、
‒ 50-85歳 臨床検査値、心電図
‒ 脳内アミロイド蓄積が確認された患者様
副次評価項目
• 投与群： • 4週後と18カ月後の脳脊髄液中（CSF）中
‒ 二重盲検期：Elenbecestat 5㎎, 15mg, Aβ（1-x）およびＡβ（1-42）減少率
50mg, およびプラセボ • CSF中、血漿中のelenbecestatの母集団
‒ 試験途中で、残りの投与期間が3カ月 薬物動態パラメータ
以上のElenbecestat 5㎎または15mg群の
患者様は、50mg投与に移行
35
202試験の結果
アミロイドPETによる18カ月後のベースラインからのAβプラークの変化量
ベースラインからの プラセボ群に
投与群
変化量（センチロイド法）*1 対する減少量 P値 • Elenbecestat 50mg投与群は、
18カ月時点で、プラセボ群と比較して
elenbecestat 50mg
（N=24）
-12.4 センチロイド法*1で24.8ユニットの
-24.8 <0.001
プラセボ（N=11） 12.4 Aβプラークの減少を示した
臨床症状の悪化抑制傾向
CDR-SB *2
ADCOMS*3
ベースラインからの変化
プラセボ
ベースラインからの変化
プラセボ
31%
臨床症状の悪化
臨床症状の悪化
33%
（±SE）
悪化抑制
（±SE）
悪化抑制
Elenbecestat 50mg合計*4
Elenbecestat 50mg合計*4
0 13 27 40 53 66 79 投与期間（週） 0 13 27 40 53 66 79 投与期間（週）
• Aβプラークの減少と臨床症状の悪化抑制を示唆した
• Elenbecestatは全般的に良好な忍容性を示した*5
• 治験薬投与後に発現した有害事象（TEAE）および重篤な有害事象（SAE）に用量依存性は確認されなかった
• 肝障害を含む安全性の評価において懸念は見られなかった
*1 異なるPETトレーサーで測定されたPET SUVｒ値を統合解析するために開発された標準化スケール、健康成人レベルが０、AD病患者レベルが100 （本試験でのPETトレーサーはフロ
ルベタベンとフロルベタピア） *2 Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes *3 Alzheimer’s Disease Composite Score *4解析には投与期間中に50㎎投与群に移行した
36 Elenbecestat 5㎎および15㎎投与群の半数以上の患者様を含む *5 頻度が高かった有害事象（上位6つ）は、上気道感染、悪夢、接触性皮膚炎、頭痛、下痢、転倒
MISSION AD （フェーズⅢ試験）
MISSION AD 1, 2
プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較、無作為化グローバルフェーズⅢ試験
対象 評価項目
• 早期アルツハイマー病の患者様 1,330名/試験 主要評価項目
‒ 軽度認知障害（MCI due to AD） および • 24カ月のベースラインからの変化を
軽度アルツハイマー病 CDR-SBで評価
‒ 脳内アミロイド蓄積が確認された患者様
重要な副次評価項目
‒ 早期ステージ（MCI due to AD）の組み入れ
• 24カ月のベースラインからの変化
75％以上
‒ ADCOMS
‒ ADAS-cog
• 投与群： ‒ アミロイドPETによるAβプラーク量
Elenbecestat 50mg, およびプラセボ
2021年のPrimary endpointのFinal readoutを目標とする
37
MISSION ADの適切な用量設定
これまでの臨床試験で確認されたelenbecestatの特性
• 経口服用後に速やかに吸収される
• 一日一回の経口投与に適した半減期と酵素阻害作用を有する
• 良好な脳への移行と用量依存的な脳脊髄液（CSF）中のＡβ濃度の低減が確認された
• Elenbecestat投与の繰り返しによる活性代謝物と薬物の蓄積は確認されなかった
• 治療用量において良好な安全性プロファイルを示した
用量設定
• Icelandic Genetic Researchを参照して用量を設定
Aβ前駆体タンパク質（APP） A673T （アイスランド型変異）では、
Aβ産生が約40％減少しており、AD発症リスクが約75％減少*1,2
• ヒューマンバイオロジーに基づくエビデンス*1,2とフェーズＩ試験・フェーズＩＩ試験の
PK/PDデータにより導き出された単一の至適用量50mgを設定
*1 Jonsson, T. et al. Nature (2012). 488; 96-99.; *2 Maloney, J. A. et al. (2014) J Biol Chem 289; 30990-31000.
38
MISSION AD プロトコール強化
MISSION AD1（301試験）とMISSION AD2（302試験）を
約2100名の患者様を対象とした１つのデータベースに統合
• 主要評価項目は24カ月のCDR-SBで変更はない
• 24カ月のADCOMS、PET SUVr 1.2-1.6を含む重要な副次評価項目
理由
• より早期の申請可能性の追求と試験の検出力の向上
• 統合により検出力を高めた大規模なデータにより、1つの結果での承認の可能性
（当初の計画は各試験1,330名）
• 部分集団における十分な検討が可能
（PETサブスタディ、ＡpoE4+、 PET SUVr 1.2-1.6など）
本年3月第8回独立安全性データモニタリング委員会 （DSMB）において、
認知機能の悪化を含めた安全性データがレビューされ、本試験の継続が推奨された
39
E2027
（PDE9阻害剤）
40
PDE9阻害剤 E2027のプロファイル
グルタミン酸作動性神経ネットワーク
拡大
グルタミン酸作動性神経
海馬
拡大
シナプス領域
5’-GMP
グルタミン酸作動性神経 GTP NMDA R
Glu Ca2+ NOS NO PDE9
GC
cGMP：サイクリック環状グアノシン一リン酸 cGMP Glu
5’-GMP cGMP
GC：グアニリルシクラーゼ Na+
PDE9 PKG GC
NO：一酸化窒素 Glu AMPA R PKG
PKG：プロテインキナーゼG GTP
シナプス前細胞 シナプス後細胞
1) PDE9は、神経細胞内シグナル伝達にかかわるセカンドメッセンジャー
サイクリックGMP（cGMP）の代謝を担う主要酵素である
2) E2027は、PDE9を阻害することにより認知障害や精神神経系症状
41 における治療ベネフィットをもたらすことが期待されている
脳脊髄液（CSF）のcGMPの増加
神経生理と行動に対する効果
新奇物体認識試験*においてCSF中のサイクリックGMP（cGMP）の
閾値上の増加による認知機能に対する効果を確認
もの忘れ L-NAME起因性 スコプラミン起因性
認知機能障害 認知機能障害
新奇物体認識試験比率（％）
新奇物体認識試験比率（％）
80 80 80
新奇物体認識試験比率（％）
E2027 10 mg/kg
70 70 E2027 1 mg/kg 70
E2027 3 mg/kg
60 60 60 E2027 10 mg/kg
E2027 0.3 mg/kg
50 50 50
Vehicle Vehicle
ターゲット範囲 Vehicle ターゲット範囲 ターゲット範囲
40 40 40
-50 0 50 100 150 200 250 300 -50 0 50 100 150 200 250 300 -50 0 50 100 150 200 250 300
% CSF cGMP elevation % CSF cGMP elevation % CSF cGMP elevation
CSF中のcGMPをベースラインから少なくとも150 – 200 % 増加させることを
薬力学的効果に対するターゲットとする
* げっ歯類が新奇の物体と見覚えのある物体を見せられた時に、新奇の物質の方をより探索するという動物の生来の性向を利用した行動試験法
42
DLB におけるPDE9の関与
*1
ヒト脳脊髄液（CSF）中のcGMP*2測定結果 ヒト前頭葉PDE9レベル
CSF中サイクリックGMP（ng/mL）
P<0.05
PDE9 mRNAレベル
DLB患者様は
cGMPが13%減少*3 DLB患者様は前頭葉中の
PDE9レベルが
健常人の1.6倍*3
非認知症 DLB患者様
*4
患者様
健常人 DLB患者様
E2027投与後におけるCSF中のcGMPの変化（フェーズⅠ試験データ）*5
CSF中サイクリックGMP変化率（%）
E2027投与により、CSF中の
cGMPレベルが上昇することを確認
投与前 時間
ヒューマンバイオロジーに基づきDLBを選択
上記データに基き、DLBをターゲットとしたフェーズⅡ/Ⅲ試験を実施
*1 レビー小体型認知症 *2 サイクリックGMP *3 社内データ *4 うつ病、正常圧水頭症、血管疾患、精神病の患者様を含む
*5 Alzheimer’s Association International Conference 2017 “Phase 1 Investigation into the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics (PK) and Pharmacodynamics (PD)
43 of E2027, a Selective Phosphodiesterase-9 (PDE9) Inhibitor”
201試験（フェーズII/III試験）
レビー小体型認知症患者様を対象とした
有効性、安全性、忍容性を評価する試験
• 201試験は、レビー小体型認知症患者様を対象とした、プラセボ対照の12週投与試験であり、
認知機能の評価項目eMoCA*1と全般臨床症状評価項目eCIBIC-Plus*2を評価
• フェーズI試験のサイクリックＧＭＰ（cGMP）レベルに基づき用量を設定
• 日米欧で実施中、2019年度に患者様組み入れ完了を予定
• 患者様組み入れは当初予定よりも早く進行
• 現在まで重篤な有害事象（SAE）は発生していない
対象 評価項目
• レビー小体型認知症患者様 182名 主要評価項目
• 12週のeMoCAによるベースラインからの変化
• 投与群： • 12週のeCIBIC-Plusによる測定
E2027 50㎎, およびプラセボ
副次評価項目
• NPI*3、NPI*3サブスコア、NPI*3 caregiver score、
MMSE*4、CFI*5、CGIC-DLB*6
*1 eMoCA: electronic Montreal Cognitive Assessment *2 eCIBIC-Plus: electronic Clinician‘s Interview Based Impression of Change Plus Caregiver Input
*3 NPI： Neuropsychiatric Inventory *4: Mini-Mental State Examination *5 CFI: Cognitive Function Inventory
*6 CGIC-DLB: Clinician’s Global Impression of Change- In Dementia with Lewy Bodies
44
Lemborexant
（デュアルオレキシン受容体拮抗剤）
45
デュアルオレキシン受容体拮抗剤
Lemborexantのプロファイル
オレキシンニューロンは覚醒に オレキシンペプチドとオレキシン受容体の役割
関与する神経核の上流に位置
している
Lemborexant
オレキシン
覚醒中枢
オレキシン 睡眠中枢
睡眠 覚醒
出典： Willie et al., Neuron (2003) 38:715
Lemborexant
主な薬理作用
標的特異性、オレキシン2受容体選択性
•結合親和性: ヒトオレキシン1受容体 IC50 6.1 nM Lemborexantは、
ヒトオレキシン2受容体 IC50 2.6 nM 過剰な覚醒状態を緩和することで、
良好な結合速度定数
• ヒトオレキシン2受容体に対する速やかな結合／解離速度 睡眠中の睡眠・覚醒中枢のバランスを
フェーズI試験において良好な薬物動態
• 最高血中濃度到達時間 1.75時間
修復する
46
304/303試験（フェーズIII試験）
304試験（SUNRISE 1）は、55歳以上の不眠障害患者様を対象にした
ゾルピデム徐放性製剤との比較対照試験
対象 評価項目
• 睡眠維持困難を有する不眠障害患者様 主要評価項目
1,006名が登録 • 1カ月時点の睡眠ポリグラフ検査法（PSG）による
• 55歳以上 睡眠潜時
• 投与群： 重要な副次評価項目
Lemborexant 5mg、10mg、 • 1カ月時点のPSGによる睡眠効率、中途覚醒時間
ゾルピデム徐放製剤 6.25mg、およびプラセボ および睡眠後半部分における中途覚醒時間
303試験（SUNRISE 2）は、不眠障害患者様を対象にした
プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較、無作為化グローバルフェーズⅢ試験
対象 評価項目
• 入眠困難と睡眠維持困難を有する不眠障害 主要評価項目
患者様 949名が登録 （解析対象集団） • 6カ月時点の主観的睡眠潜時
• 12カ月投与（プラセボ対照の6カ月投与の後、
プラセボ群をLemborexant 5mgまたは10mgに 重要な副次評価項目
再割り付けして6カ月投与) • 6カ月時点の主観的睡眠効率および主観的
• 投与群： 中途覚醒時間
47 Lemborexant 5mg、10㎎ およびプラセボ
フェーズIII試験での不眠障害に対する有効性の評価
主要評価項目および重要な副次評価項目
不眠障害の症状発現タイミング フェーズIII試験有効性評価
起床/ 起床/
夜の後半部分の睡眠維持
点灯 • 睡眠後半部分における中 点灯
途覚醒時間（WASO2H）
早朝覚醒
入眠時：
睡眠の維持が • 睡眠ポリグラフ検査に
困難 よる睡眠潜時（就床から
入眠までの時間）
• 主観的睡眠潜時
入眠困難
24時間 睡眠維持
• 睡眠効率
睡眠/覚醒 • 中途覚醒時間（WASO）
就寝/消灯
動作 就寝/消灯 • 主観的睡眠効率
• 主観的中途覚醒時間
睡眠の機会
起床中の動作、活動
48
304試験の結果
睡眠潜時（就床から入眠までの時間、LPS） 睡眠効率 （SE）
主要評価項目 重要な副次評価項目
P B O ( N = 2 0 8 ) Z O L ( N = 2 6 3 ) L E M 5 ( N = 2 6 6 ) L E M 1 0 ( N = 2 6 9 )
LSML (95% 5CI)Cchangeggfrom mm B Ba a es lei nl ien e
時間の最小二乗平均変化（95％ ＣＩ，％）
L S M ( 9 5 % C I ) C h a n e f r o Baseline
2 0
睡眠効率のベースラインからの s
‡ ¥
からの時間の平均変化（ＳＤ、分）
就寝から入眠までのベースライン
Sleep Efficiency) (%)
1 5 ‡ § ‡ ¥
♦
I) C h a n e fr o
‡ ♦
‡ ¥
S (% )
S E (%
1 0 ‡
◊
♦
5
S M (9 %
0
ベースライン
B a s e lin e 1/2日
1 /2 29/30日
2 9 /3 0
ベースライン
ベースライン 1/2日 29/30日 D a y
睡眠後半部分における中途覚醒時間（WASO2H） D a y
中途覚醒時間（WASO） B a s e lin e
重要な副次評価項目
1 4
LSM (95% CI) change from Baseline
（ＷＡＳＯ２Ｈ、分）のベースラインからの
睡眠後半部分における中途覚醒時間
重要な副次評価項目
最小二乗平均変化（95％ ＣＩ，％）
WASO in 2nd Half of the Night
Wake After Sleep Onset (WASO; min)
ベースラインからの最小二乗平均変化
LSM (95% CI) change from Baseline
中途覚醒時間（ＷＡＳＯ、分）の
(WASO2H; min)
（95％ ＣＩ，％）
†
♦
♦ ǂ
ベースライン 1/2日 29/30日 ベースライン 1/2日 29/30日
Lemborexant 5㎎群と10mg群は、投与最後の2日間における睡眠ポリグラフ検査による有効性評価
項目（睡眠潜時、睡眠効率、中途覚醒時間、睡眠後半部分における中途覚醒時間）のベースラインから
の変化について、プラセボ群およびゾルピデム群と比較して統計学的に有意な改善を示した
LEM5：Lemborexant 5 mg、LEM10：Lemborexant 10 mg、ZOL：ゾルピデム徐放性製剤6.25 mg、PBO：プラセボ、SD=標準偏差、CI=信頼区間
◊ PBOとの比較における統計学的有意差 (p<0.001); ♦ PBOとの比較における統計学的有意差 (p<0.0001); † ZOLとの比較における統計学的有意差 (p<0.01);
49 ǂ ZOLとの比較における統計学的有意差 (p<0.001)
303試験の結果
主観的睡眠潜時 （sSOL）
Subjective Sleep Onset Latency (min)
Mean (SD) Change from Baseline
ベースラインからの時間の平均変化（ＳＤ）
主観的睡眠潜時（ｓＳＯＬ、分）の
Lemborexant 5㎎群、10mg群は、
6カ月投与後における睡眠日誌に
♦
よる有効性評価項目（主観的睡眠
♦
潜時、主観的睡眠効率、主観的
中途覚醒時間）のベースラインからの
変化について、プラセボ群と比較して
投与から
７日間
１カ月 ２カ月
投与期間
３カ月 ４カ月 ５カ月 ６カ月
統計学的に有意な改善を示した
主観的中途覚醒時間（ｓＷＡＳＯ、分）のベースラインからの
主観的睡眠効率 （sSE） 主観的中途覚醒時間 （sWASO）
主観的睡眠効率（ｓＳＥ、％）のベースラインからの
LSM (95% CI) Change from Baseline
Subjective Wake After Sleep Onset (min)
Subjective Sleep Efficiency (sSE; %)
LSM (95% CI) Change from Baseline
最小二乗平均変化（95％ ＣＩ，％）
最小二乗平均変化（95％ ＣＩ，％）
◊
◊
*
◊
投与から １カ月 ２カ月 ３カ月 ４カ月 ５カ月 ６カ月
ベースライン ７日間 １カ月 ２カ月 ３カ月 ４ヵ月 ５ヵ月 ６カ月 ベースライン 投与から
７日間
投与期間 投与期間
LEM5：Lemborexant 5 mg、LEM10：Lemborexant 10 mg、CI=信頼区間
50 ♦プラセボ群との比較における統計学的有意差 (p<0.0001) ◊プラセボ群との比較における統計学的有意差 (p<0.001) *プラセボ群との比較における統計学的有意差 (p<0.05)
運転能力試験（106試験）
姿勢安定性試験（108試験）
106試験 108試験
• Lemborexsant 2.5mg, 5mg, 10mg群（投与2日目朝 • 主要評価項目である投与約4時間後の夜間覚醒時に
および9日目朝）は、プラセボとの比較において おける姿勢安定性について、Lemborexant 5mg,
主要評価項目であるSDLP（Standard Deviation of 10mg いずれの群も、 ゾルピデム群に対して
Lateral Position：側線に沿って運転したときの車体の 統計学的な有意性が確認された（p＜0.0001）
側線からのずれの標準偏差値）の95%信頼区間の プラセボ (n=56)
上限は2.4cm未満であった ゾルピデム 6.25mg （n=56）
♦
最小二乗平均変化（95％ ＣＩ、unitsa）
Lemborexant 5mg （n=56）
体のふらつきのベースラインからの
Lemborexant 10mg （n=56）
‡†
*†
夜中
体のふらつきを重心動揺計を用いて1/3度の弧形の動きを計測し定量的に評価したもの
プラセボとの比較においてSDLP値が * 統計学的有意差 vs. プラセボ (p<0.05)
‡ 統計学的有意差 vs. プラセボ (p<0.01)
2.4cmを超える＝臨床的に問題となる ♦ 統計学的有意差 vs. プラセボ (p<0.0001)
（血中アルコール濃度0.05%時に相当） † 統計学的有意差 vs. ゾルピデム (p<0.0001)
Lemborexantは翌朝の自動車運転能力について
SDLPでプラセボと比較して大きな差は
Lemborexantはゾルピデムと比較して
見られなかった 夜間覚醒時の有意な姿勢安定性を示した
51
アルツハイマー病に伴う不規則睡眠覚醒リズム
障害（ISWRD）を対象とした202試験*1
• ISWRD: 概日リズム睡眠‐覚醒障害の一種
睡眠‐覚醒の不規則なパターン
病理学知見
正常
概日リズムの乱れ
Day 1
視交叉上核および松果体におけるニューロンの喪失
Day 2
最近のエビデンスからオレキシン神経系の機能不全との関連*2
メラトニンや体温など他の概日リズムのパラメーターの振幅の減少 Day 3
不眠
24時間睡眠‐覚醒サイクル全体に影響 Day 1
夜間の睡眠異常と日中の過度な睡眠の両方の症状が現れる Day 2
まとまった睡眠がとれず、断片化する
Day 3
薬理学的または非薬理学的に有効な治療法がない 不規則睡眠覚醒リズム
介護者やご家族の負担の増大に影響しており、認知症患者様を Day 1
施設に入れる要因となっている Day 2
Day 3
• ISWRD ≠ 不眠障害 0800 2400 0800 1200
時刻
アルツハイマー病に伴うISWRDを対象とした202試験 = 睡眠
プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較、無作為化グローバル
フェーズII試験 Adapted from Campbell et al. Sleep Medicine
Reviews 3(3): 179-200, 1999.
64歳から89歳の軽度、中等度のアルツハイマー病に伴う
ISWRDの患者様 62名が登録
投与群： Lemborexant 2.5mg, 5mg, 10mg, 15mg, および
プラセボ
投与4週時における概日リズム、夜間睡眠および日中の覚醒に
ついて、アクチグラムを用いてベースラインからの変化量を評価
52 *1 第11回アルツハイマー病臨床試験会議 （Clinical Trials on Alzheimer’s Disease (CTAD) 2018年10月24-27日）にて発表 *2 JAMA Neurology Dec. 2014, vol71, (12), 1498-1505
アルツハイマー病に伴うISWRDを対象とした
202試験の結果
概日リズム関連の評価項目
相対振幅 非活動的５時間 休息―活動リズムの相対的な
悪化 改善 悪化 改善 振幅値はLemborexant 5mg, 15mgに
おいてプラセボと比較して統計学的
有意に増加
24時間の睡眠覚醒リズムにおいて
最も活動性の低い5時間における
活動性の平均値はLemborexant
治療における最小二乗平均差（95％ ＣＩ） 治療における最小二乗平均差（95％ ＣＩ、活動数の合計） 2.5㎎, 5㎎, 15㎎においてプラセボ
と比較し統計学的有意に減少
夜間睡眠関連の評価項目
睡眠断片化指数 総睡眠時間
悪化 改善
睡眠断片化指数は、Lemborexant
悪化 改善
5mgにおいてプラセボと比較して
減少傾向が確認された
夜間の総睡眠時間は、Lemborexant
5mg, 15mgにおいて4週にわたる
漸増が確認された
治療における最小二乗平均差（95％ ＣＩ、睡眠覚醒の移行） 治療における最小二乗平均差（95％ ＣＩ、分）
*
ISWRDに対するPOC を確認
• 概日リズム睡眠-覚醒障害であるISWRDの24時間概日リズムパターンを改善
• 夜間睡眠の断片化を改善
アルツハイマー病およびISWRDの患者様に対する良好な忍容性を確認
• 試験中止症例は認められなかった
• 本試験で確認された治験薬投与後の有害事象(TEAE)は低頻度であり、不眠障害対象の試験と一貫性が見られた
53 * POC(Proof of Concept): 概念実証
米国、日本で申請達成
不眠障害
• 米国（2018年12月）、日本（2019年3月）で申請を達成
PDUFA*アクションデート（米国FDA）は2019年度中を予定、他の地域における
申請も並行して推進する
• Lemborexantの臨床開発プログラムでは、有効性/安全性検証試験に加え、
フェーズＩ試験、フェーズＩＩ試験、フェーズＩＩＩ試験を通して特定の患者様層に
対する安全性試験を実施した。また、オレキシンに作用する化合物として
初めてゾルピデムとの直接比較試験を実施した
• 臨床試験では、不眠障害を有する成人および高齢者の患者様を対象に
有効性と安全性に関して入眠効果、睡眠維持効果、安全性/忍容性を検証し、
対照薬のゾルピデムと比較して有意に改善する結果が確認された
• ISWRDを有するアルツハイマー病患者様に対して忍容性を示した
54 * Prescription Drug Used Fee Act
DementiaにおけるWider Scopeを目指した
頑強なパイプライン
探索 フェーズ I フェーズ II フェーズ III 申請
デュアルオレキシン受容体拮抗剤
Lemborexant 不眠障害（高齢者を含む）
デュアルオレキシン受容体拮抗剤 アルツハイマー病・認知症に伴う
Lemborexant 不規則睡眠覚醒リズム障害
BACE阻害剤
Elenbecestat*1 早期アルツハイマー病
抗Aβプロトフィブリル抗体
BAN2401*1, 2 早期アルツハイマー病
PDE9阻害剤 レビー小体型認知症
E2027 （フェーズ II/III 進行中）
新規のシナプス機能モジュレーター
E2730 てんかん等の神経領域疾患（認知症を含む）
次世代AMPA受容体拮抗剤
E2082 てんかん等の神経領域疾患（認知症を含む）
抗タウ抗体
早期アルツハイマー病
E2814 （フェーズ I 準備中）
症状変容
シナプス再生剤
E2511 アルツハイマー病 Proteinopathy
シナプス修飾剤 Brain homeostasis
EphA4プロジェクト *3 アルツハイマー病
Immuno-Dementia
Immuno-Dementia アルツハイマー病
*1 バイオジェンとの共同開発品
*4 *2 バイオアークティックとエーザイの共同研究から得られた、アルツハイマー病に対する抗体 *3 カン研究所での研究
55 プロジェクト *4 Immuno-Dementia: 認知症免疫療法。Eisai Center for Genetics Guided Dementia Discovery （G2D2）での研究